2019, Vol. 26
呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)主要来源于呼吸道上皮细胞。气道发生炎症反应时，气道上皮细胞内的诱导型一氧化氮合酶表达增加，引起FeNO水平升高[1]。呼吸系统产生一氧化氮，在呼吸生理和肺疾病的病理生理过程中发挥作用，如血管舒张、气管扩张、神经传导、炎症扩散等。由于FeNO检测敏感、可重复性高，且操作方便、无创伤，美国胸科协会(American Thoracic Society, ATS)于2011年推荐其为评估气道炎症的理想方法[2-3]。FeNO作为气道炎症尤其是气道过敏和嗜酸性炎症的标志物，近年来在支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的研究中取得了较好的效果[4-9]。
呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是重症监护室(intensive care unit，ICU)常见的院内获得性感染[10]。VAP患者的病死率高、住院时间长、抗生素使用疗程长、总体治疗费用高，给家庭及社会带来沉重的负担[11-15]。因此，早期识别VAP的发生对患者预后非常重要。而FeNO在VAP患者中的研究较少。本文旨在探讨FeNO在早期识别VAP中的临床价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用前瞻性观察研究方法。选择2017年7月1日至2017年12月31日连续入住本院重症医学科的患者。胸部X线片见新发生或进展性的浸润阴影，或同时满足下述至少2项时诊断为VAP：(1)体温＞38℃或＜36℃；(2)外周血白细胞计数(white blood cell, WBC)＞10×109 L-1或小于4×109 L-1；(3)气管支气管内出现脓性分泌物；(4)除外肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)入ICU时带有人工气道(包括气管内插管、气管切开套管)且需要有创机械通气的VAP患者。排除标准：(1)孕妇及哺乳期妇女；(2)研究期内第2次入住ICU者；(3)入ICU后24 h内死亡者；(4)正在参加其他临床研究者；(5)患者或家属不同意参加此次临床研究者。
1.2 观察指标基线指标：年龄、性别、急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、入ICU主要诊断及伴随疾病。VAP相关指标：入ICU后第1、3、5、7天FeNO、WBC、降钙素原(procalcitonin, PCT)值及临床确诊VAP距入ICU的时间(VAP时间)。主要结局指标为VAP发生率，次要结局为ICU住院时间、28 d内非机械通气时间及ICU病死率。
采用纳库伦呼气监护仪(无锡市尚沃医疗电子股份有限公司，型号：Sunvou-CM1001)，严格按照美国胸科学会/欧洲呼吸病学会推荐的FeNO国际技术标准、指南及共识检测FeNo[11]。PCT检测：采用免疫发光法。
1.3 分组按照入ICU的主要原因分为肺内炎症组、肺外炎症组及非炎症组，比较各组间年龄、性别、APACHE Ⅱ评分、伴随疾病及入ICU时FeNO浓度的差异。将机械通气时间≥3 d的患者，根据14 d内是否发生VAP分为VAP组和非VAP组，比较两组患者间年龄、性别、APACHEⅡ评分、入ICU主要诊断及预后情况，分析两组患者间感染指标的差异以及FeNO对VAP的早期诊断价值。
1.4 统计学处理使用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。计量资料以x±s或M(P25, P75)表示，根据资料分布情况选择秩和检验、t检验或单因素方差分析。计数资料采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线(ROC)评估FeNO对VAP的早期诊断价值。采用logistic回归模型分析FeNO与VAP的关系，并计算比值比(OR)及其95%可信区间。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 患者总体情况2017年7月1日至2017年12月31日入住本院重症医学科208例，最终入组188例。188例患者中，男性96例(51.1%)、女性92例(48.9%)，年龄18~95岁，平均年龄(71.1±17.3)岁。其中，非炎症患者122例，肺内炎症39例、肺外炎症者27例，超过60%患者合并心血管疾病(表 1)。
| 特征 | 总计(N=188) | 肺内炎症组(N=39) | 肺外炎症组(N=27) | 非炎症组(N=122) |
| 男性n(%) | 96(51.1) | 25(64.1) | 14(51.9)* | 57(47.7)* |
| 年龄/岁 | 71.1±17.3 | 74.5±11.5 | 72.6±18.9* | 69.0±17.4* |
| APACHEⅡ评分/分 | 15.6±6.1 | 18.6±8.1 | 13.7±7.2* | 8.1±3.4* |
| FeNO/ppb | 5.6±0.8 | 8.7±0.5 | 3.9±0.5* | 3.5±0.1* |
| 伴随疾病n(%) | ||||
| 心血管系统疾病 | 113(60.1) | 28(71.8) | 14(51.9) | 71(58.2) |
| 肾脏疾病 | 34(18.1) | 12(30.8) | 4(14.8) | 18(14.8) |
| 神经系统疾病 | 51(27.1) | 19(48.7) | 5(18.5)* | 27(22.1)* |
| 代谢性疾病 | 51(27.1) | 11(28.2) | 6(22.2) | 36(29.5) |
| 其他 | 58(30.9) | 10(25.6) | 9(33.3) | 39(31.9) |
| *P < 0.05与肺内炎症组相比 | ||||
结果(表 1)显示：与其他两组患者相比，肺内炎症组患者年龄较大、病情重、入ICU时FeNO水平较高(P < 0.05)；肺外炎症组与非炎症组患者间FeNO未见明显差异。
2.3 VAP组与非VAP组间基本资料及预后的比较结果(表 2)显示：机械通气时间≥3 d患者共69例，其中VAP组26例，非VAP组43例。临床诊断VAP的中位时间为6 d。与非VAP组患者相比，VAP组患者年龄较大、病情重，28 d内非机械通气时间明显缩短，ICU住院时间明显延长(P < 0.05)。
| 特征 | 总体(N=69) | VAP组(N=26) | 非VAP组(N=43) |
| 男性n(%) | 42 (60.9) | 15 (57.7) | 27 (62.8) |
| 年龄/岁 | 78.8±8.5 | 81.9±7.5* | 77.7±15.2 |
| APACHEⅡ评分/分 | 21.4±7.6 | 23.7±7.9* | 17.6±7.8 |
| 入ICU主要诊断n(%) | |||
| 呼吸系统疾病 | 29(42.0) | 15(57.7) | 14(32.6) |
| 心血管系统疾病 | 15(21.7) | 4(15.4) | 11(25.5) |
| 神经系统疾病 | 8(11.6) | 3(11.6) | 5(11.6) |
| 肾脏疾病 | 5(7.3) | 1(3.8) | 4(9.3) |
| 腹部疾病 | 5(7.3) | 2(7.7) | 3(7.0) |
| 其他 | 7(10.1) | 1(3.8) | 6(14.0) |
| 28 d内非机械通气时间t/d | 17.5(7.0, 22.2) | 16.0(7.0, 22.2)* | 22.0(4.0, 18.4) |
| ICU住院天数t/d | 10.4(6.5, 24.4) | 12.0(9.0, 26.5)* | 7.0(4.0, 12.0) |
| VAP时间t/d | 6.0(4.0, 9.5) | 6.0(4.0, 9.5) | - |
| ICU病死n(%) | 26(37.7) | 12(46.2) | 14(32.6) |
| VAP：呼吸机相关性肺炎. *P < 0.05与非VAP组相比 | |||
结果(表 3)显示：与非VAP组患者相比，VAP组患者第1、3、5天FeNO及第5天PCT明显升高(P < 0.05)；两组WBC无明显差异。
| 指标 | VAP组 (N=26) |
非VAP组 (N=43) |
| FeNO/ppb | ||
| D1 | 6.2±2.7* | 5.8±2.8 |
| D3 | 8.1±2.1* | 5.3±1.3 |
| D5 | 6.7±1.8* | 4.9±1.6 |
| D7 | 6.6±2.0 | 6.4±2.7 |
| WBC/(×109) | ||
| D1 | 13.4±5.8 | 11.2±5.5 |
| D3 | 12.9±5.3 | 11.9±5.7 |
| D5 | 12.5±5.2 | 11.8±5.4 |
| D7 | 17.7±8.7 | 15.2±6.7 |
| PCT ρB/(μg·L-1) | ||
| D1 | 0.7(0.3, 2.4) | 0.9(0.2, 1.6) |
| D3 | 1.1(0.5, 5.9) | 1.3(0.6, 4.0) |
| D5 | 1.6(0.3, 7.0)* | 0.6(0.4, 3.9) |
| D7 | 1.3(0.5, 5.5) | 1.1(0.4, 4.9) |
| WBC：白细胞计数；PCT：降钙素原；VAP：呼吸机相关性肺炎. *P < 0.05与非VAP组相比 | ||
结果(图 1、表 4)显示：两组患者第3、5天FeNO的ROC曲线下面积(area under cure，AUC)分别为0.87和0.75，截断值分别为6.5、5.5 ppb，敏感性及特异性相对较高。
|
| 图 1 FeNO诊断VAP的ROC曲线 |
| 时间 | AUC(95%CI) | P值 | 截断值/ppb | 敏感性/% | 特异性/% |
| D1 | 0.66 (0.45~0.73) | 0.252 | - | - | - |
| D3 | 0.87 (0.79~0.92) | ＜0.001 | 6.5 | 76.9 | 81.4 |
| D5 | 0.75 (0.63~0.87) | 0.001 | 5.5 | 73.1 | 67.4 |
结果(表 5)显示：FeNO每升高1 bbp，VAP发生的风险增加约1倍(OR=1.89，95% CI 1.23~3.45)。以FeNO第3天ROC曲线的截断值6.5 ppb为截点，FeNO≥6.5 ppb患者VAP的发生风险较小于6.5 ppb者增加约3倍(OR=3.96, 95% CI 2.57~4.99)。
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析c | |||
| OR(95% CI) | P值 | OR(95% CI) | P值 | ||
| FeNOa | 2.43(1.63~3.64) | ＜0.001 | 1.89(1.23~3.45) | ＜0.001 | |
| FeNOb | |||||
| ＜6.5 ppb | 1.0 | - | 1.0 | - | |
| ≥6.5 ppb | 4.28(2.71~5.38) | ＜0.001 | 3.96(2.57~4.99) | 0.001 | |
| 以第3天FeNO值分析. a将FeNO作为连续变量纳入回归方程进行分析；b将FeNO3作为分类变量纳入回归方程；c矫正年龄、APACHE Ⅱ评分及入ICU主要诊断 | |||||
对于FeNO的早期研究主要集中在气道炎症反应(如哮喘)的评估上[16-17]。对于肺部炎症性疾病来说，一氧化氮合酶主要集中在支气管、肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞中[18-19]。因此将FeNO称作气道炎症反应的标志物。研究显示，在肺部炎症状态下，FeNO与肺部炎症正相关，如脓毒症性急性肺损伤[20]、特发性肺炎[21]、肺移植后急性排异情况下FeNO升高[22]。
大多数研究显示，肺炎患者FeNO浓度明显高于其他炎症组或非炎症组患者[7]。Donohue等[23]的研究显示，COPD患者的FeNO明显升高，无论COPD患者疾病的严重程度如何，合并哮喘时FeNO浓度更高。一项针对需要气管插管及呼吸机辅助通气的感染性休克患者的研究[24]显示，肺内源性脓毒症组患者FeNO浓度明显高于肺外源性脓毒症组及非炎症性组患者。Tadié等[25]的一项研究显示，入ICU 15 d内发生院内获得性感染的患者入ICU后第1、3天的FeNO明显高于未发生院内获得性感染的患者，其预测院内获得性感染的敏感性、特异性均高于70%，提示其可以作为一项预测院内获得性感染的生物标志物。本研究结果显示，肺炎组患者的FeNO浓度明显高于肺外炎症组及非炎症组患者，且升高的FeNO是VAP发生的独立危险因素，校正年龄、疾病严重程度(APACHEⅡ评分)、入院主要诊断后，FeNO仍然对VAP有很好的预测价值，与上述研究结果相符。这些数据表明，处于感染状态的肺脏可能是FeNO的主要来源。然而，急性肺损伤的动物模型研究[26]显示，由于氧化应激消耗NO，导致FeNO的浓度降低。对于体外循环的患者而言，体外循环开始后的几个小时与开始前FeNO浓度没有明显差异[27]。还有研究[28]显示，肺移植患者再灌注前后FeNO明显降低。这些研究可能提示，肺损伤与FeNO降低有关，具体原因有待进一步分析。
VAP是行机械通气的危重病患者院内获得性感染的主要原因。在不同的地区、人群中，VAP的发病率也不尽相同。患者一旦发生VAP，则易造成脱机困难，从而延长住院时间、增加住院费用，严重时甚至威胁患者生命，导致患者死亡。研究[29-31]报道，所有接受机械通气的患者中，VAP的发生率为9%~27%，为住院期间的主要危险因素。每1 000个机械通气日中，有1.2~8.5例患者可发生VAP[32]，且机械通气前5 d发生VAP的风险最高，从气管插管到发生VAP的平均时间为3.3 d[30, 33]。尽管目前VAP的预防、治疗方面有一系列的指南[30]，但VAP仍然是ICU中感染的一个巨大挑战。而且VAP也给医疗、卫生经济带来了沉重的负担。一项荟萃分析[34]发现，10%~20%的VAP患者机械通气时间至少需要48 h，且这些患者的死亡风险为非VAP患者的2倍(OR=2.0，95%CI 1.2~3.6)，此外VAP使患者ICU住院时间延长6 d(95%CI 5.3~6.8)，住院费用增加10 000~13 000美元。还有研究[35]报道，VAP患者的病死率为45%或更高。因此，寻找简便、快速、廉价、安全的早期诊断方法尤其重要。
目前，VAP的诊断包括临床诊断、病原学诊断及组织学诊断，通常将肺组织病理学显示和微生物学发现病原微生物且二者相一致认定为VAP的诊断金标准。该诊断标准需要创伤性检查，不易被患者和医师接受，在临床上应用有一定困难。而临床上一些常用的诊断指标敏感性及特异性不高。本研究探讨了FeNO对VAP的诊断价值。69例机械通气时间超过3 d的患者，在14 d内有26(37.0%)例患者发生至少1次VAP(其中有1例患者发生2次VAP)，其中临床诊断VAP的中位时间为6 d。两组患者第1、3、5、7天的WBC无明显差异，第5天VAP组PCT高于非VAP组患者。VAP组患者第1、3、5天的FeNO明显高于非VAP组，但是可能由于样本量较小，第1天FeNO预测VAP的AUC虽然在0.5以上，但无统计学意义；第3、5天FeNO对VAP的发生与否均有较高的敏感性和特异性。本研究结果提示，FeNO可以作为VAP的一项标志物。但是本研究是单中心研究，样本量相对较小，因此结果存在一定局限性。
综上所述，肺炎患者的FeNO浓度明显高于其他人群，对于VAP的发生与否有较好的预测价值。FeNO检测具有简单、方便、可重复性强、床边可操作等优点，可广泛应用于临床和科研中。但结论还需要进行更大样本的研究加以验证。
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