2019, Vol. 26
2. 上海市松江区妇幼保健院妇产科, 上海 201620
2. Department of Obstetrics and Gynecology, Maternal and Child Health Hospital of Songjiang District, Shanghai 201620, China
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy, HDP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病[1-2]，发病率约6%~8%[3]，可引起孕产妇脑出血、心衰、肝肾功能损害等严重并发症，孕产妇死亡率高达14%、仅次于产后出血，是孕产妇死亡原因的第2位[4]。HDP对胎儿也有严重影响，包括胎儿窘迫、早产及小于孕龄儿等[5]，对HDP的早期诊断及防治有重要意义。HDP患者受损的血管内皮细胞可激活血小板及凝血因子，加重妊娠期血液的高凝状态、增加血栓形成概率，导致体内凝血系统与纤溶系统功能发生紊乱[6]。Alsheeha等[7]发现，孕产妇的凝血指标可作为HDP的预测因子，并能反映其临床严重程度，在HDP的预防和干预中发挥重要作用。
2017年11月13日由美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)联合多个学术机构共同制定的新版高血压指南正式颁布，首次将高血压定义修改为收缩压≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥80 mmHg[8]。我国2014年中国高血压基层管理指南[9]，收缩压130~139 mmHg和(或)舒张压80~89 mmHg归为正常高值血压范畴。针对正常高值血压的孕产妇，与正常血压及HDP的孕产妇相比，凝血指标及妊娠结局是否有差异，目前国内外鲜有报道。因此，本研究旨在通过回顾性病例对照研究，拟对收缩压130~139 mmHg和(或)舒张压80~89 mmHg的正常高值血压孕产妇、收缩压＜130 mmHg和舒张压＜80 mmHg的正常血压孕产妇、收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg的妊娠期高血压疾病孕产妇，从以下方面展开对比分析：孕晚期血小板计数(platelet count, PLT)，平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)，血小板分布宽度(platelet distributing width, PDW)，凝血酶时间(thrombin time, TT)，凝血酶原时间(prothrombin time, PT)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboptastin time, APTT)和纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)的变化；妊娠结局的比较。
1 资料与方法 1.1 病例资料回顾分析2015~2017年在本院产检并分娩的1 500例孕妇的临床资料，年龄20~44岁，孕前无血液、内分泌系统疾病，均为单胎妊娠、自然受孕。依据中国血压测量指南[10]测量血压，根据2014年中国高血压基层管理指南及第9版《妇产科学》对孕妇进行分组。因慢性高血压与妊娠期高血压、子痫前期及子痫在发病机制及临床处理上均不同，故本研究未把慢性高血压纳入探讨。
1.2 纳入及排除标准正常高值血压组：孕20周后血压＜140/90 mmHg，至少2次血压≥130和(或)80 mmHg。抽样方法：根据住院号随机抽样。正常血压组：孕期血压均＜130/80 mmHg。抽样方法：根据住院号随机抽样。HDP组：符合《妇产科学》(第9版)中关于HDP的诊断标准。抽样方法：整群抽样。
排除标准：孕前有血液、内分泌系统疾病，孕前及孕期应用抗凝药物，多胎，通过辅助生育技术受孕, 有吸烟嗜好。
1.3 观察指标及检测3组对象孕晚期凝血指标：PLT、MPV、PDW、TT、PT、APTT、FIB。3组对象妊娠结局：胎盘早剥、产后出血、剖宫产、早产、羊水过少、小于孕龄儿、胎儿窘迫。采集所有入组对象孕晚期(正常高值血压组、正常血压组和妊娠期高血压疾病组孕产妇孕周中位数分别为39.20周、39.10周和38.45周)晨起空腹静脉血1次。PLT、MPV、PDW：采集静脉血1.0 mL，置入含有EDTA-K2的真空采血管中，轻轻混匀，采用鞘流DC检测法进行检测，仪器为Sysmex XE-2100全自动血液分析仪，试剂为Sysmex XE-2100全自动血液分析仪配套试剂。TT、PT、APTT、FIB：采集静脉血1.8 mL，置入含有3.8%(w/v)枸橼酸钠0.2 mL的真空采血管中，1 h内分离血浆(3 000 r/min离心15 min)，进行检测。TT、PT、APTT及FIB采用血浆凝固法，仪器为SIEMENS Sysmex CS5100，试剂为Dade Behring Actin公司Actin试剂。
1.4 统计学处理采用Epidata建立数据库，SAS 9.1统计软件进行分析。根据资料所满足的统计学条件，定量资料采用中位数(median)表示，组间比较采用秩和检验，检验水准(α)为0.05。定性资料采用构成比(%)或率(%)表示，组间比较采用χ2检验，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料本研究共调查孕妇1 500人，其中正常高值血压组500人，正常血压组500人，HDP组500人。500名HDP孕妇中，妊娠期高血压有152人(30.40%)，子痫前期有195人(39.00%)，重度子痫前期有149人(29.80%)，子痫有4人(0.80%)。
比较不同血压组孕产妇一般资料，结果(表 1)表明：正常高值血压组孕产妇、正常血压组孕产妇的年龄中位数分别为28岁和29岁，差异无统计学意义。但在孕次、产次、孕前体质量、孕前体质指数(body mass index, BMI)、分娩前体质量、孕期增重(gestational weight gain, GWG)之间的差异均有统计学意义(P < 0.05)；正常高值血压组孕产妇和HDP组孕产妇比，两者在孕次、产次、GWG间的差异无统计学意义，但在年龄、孕期体质量、孕前BMI、分娩前体质量的差异均有统计学意义(P < 0.05)。
| 变量 | 中位数 | χA-B2 | PAB | χA-C2 | PAC | ||
| 正常高值血压组(A) | 正常血压组(B) | 妊娠期高血压组(C) | |||||
| 年龄(岁) | 28 | 29 | 29 | 2.40 | 0.12 | 4.04 | < 0.05 |
| 孕次(次) | 2 | 2 | 2 | 5.35 | < 0.05 | 0.15 | 0.69 |
| 产次(次) | 1 | 1 | 1 | 10.24 | < 0.01 | 0.19 | 0.66 |
| 孕前体质量m/kg | 55 | 52 | 57 | 50.71 | < 0.01 | 10.27 | < 0.01 |
| 孕前BMI | 21.03 | 20.05 | 21.90 | 33.78 | < 0.01 | 21.16 | < 0.01 |
| 分娩前体质量m/kg | 72.30 | 68.00 | 77.00 | 59.03 | < 0.01 | 9.05 | < 0.01 |
| GWG m/kg | 16.55 | 15.95 | 16.90 | 9.59 | < 0.01 | 0.08 | 0.77 |
正常高值血压组、正常血压组和HDP组孕产妇孕晚期单次检测血小板和凝血功能的孕周中位数分别为39.20周、39.10周和38.45周。结果(表 2)表明：正常高值血压组孕产妇的PT、FIB均高于正常血压组孕产妇，差异有统计学意义(P < 0.05)；而PLT、MPV、PDW、APTT、TT差异无统计学意义。正常高值血压组孕产妇的PLT、APTT高于妊娠期高血压疾病组孕产妇，而MPV、PDW、PT低于妊娠期高血压疾病组，差异均有统计学意义(P < 0.05)，但分析结果没有发现两组对象在TT、FIB之间差异有统计学意义。
| 变量 | 正常高值血压组 中位数(A) |
正常血压组 中位数(B) |
妊娠期高血压组 中位数(C) |
χA-B2 | PAB | χA-C2 | PAC |
| PLT(×109/L) | 200.50 | 196.50 | 189.00 | 1.06 | 0.31 | 13.19 | < 0.01 |
| MPV(fL) | 11.30 | 11.20 | 11.70 | 2.65 | 0.10 | 21.85 | < 0.01 |
| PDW(%) | 13.90 | 13.80 | 14.85 | 2.33 | 0.13 | 20.99 | < 0.01 |
| PT t/s | 10.70 | 10.70 | 10.90 | 4.52 | < 0.05 | 14.16 | < 0.01 |
| APTT t/s | 28.70 | 28.10 | 28.00 | 1.77 | 0.18 | 9.59 | < 0.01 |
| TT t/s | 16.40 | 16.50 | 16.80 | 0.00 | 0.99 | 0.68 | 0.41 |
| FIB ρB/(g·L-1) | 3.50 | 3.35 | 3.50 | 20.51 | < 0.01 | 0.02 | 0.89 |
结果(表 3)表明：正常高值血压组孕产妇剖宫产率高于正常血压组孕产妇，差异有统计学意义(P < 0.05)，在胎盘早剥、产后出血、早产、羊水过少、小于孕龄儿和胎儿窘迫方面差异均无统计学意义。正常高值血压组孕产妇胎盘早剥、产后出血、剖宫产、早产、羊水过少、小于孕龄儿和胎儿窘迫低于HDP组孕产妇，差异均有统计学意义(P < 0.05)。
| 变量 | 正常高值血压组(A) | 正常血压组(B) | 妊娠期高血压组(C) | χA-B2 | PAB | χA-C2 | PAC | |||||
| 人数 | 率(%) | 人数 | 率(%) | 人数 | 率(%) | |||||||
| 胎盘早剥 | 1 | 0.20 | 0 | 0.00 | 9 | 1.80 | -* | 0.26 | 6.46 | < 0.01 | ||
| 产后出血 | 4 | 0.80 | 2 | 0.40 | 35 | 7.00 | 0.67 | 0.41 | 25.64 | < 0.01 | ||
| 剖宫产 | 190 | 38.00 | 156 | 31.20 | 331 | 66.20 | 5.11 | < 0.05 | 79.66 | < 0.01 | ||
| 早产 | 10 | 2.00 | 14 | 2.80 | 57 | 11.40 | 0.68 | 0.41 | 35.34 | < 0.01 | ||
| 羊水过少 | 6 | 1.20 | 4 | 0.80 | 21 | 4.20 | 0.40 | 0.53 | 8.56 | < 0.01 | ||
| 小于孕龄儿 | 14 | 2.80 | 8 | 1.60 | 74 | 14.80 | 1.67 | 0.20 | 44.86 | < 0.01 | ||
| 胎儿窘迫 | 40 | 8.00 | 33 | 6.60 | 58 | 11.60 | 0.72 | 0.39 | 4.45 | < 0.05 | ||
| *Fisher exact test | ||||||||||||
美国心脏病学会等机构研究表明收缩压大于或等于130 mmHg和(或)舒张压≥80 mmHg的患者，未来发生心脑血管疾病的风险明显增加。将高血压诊断阈值降低后，将有利于预防高血压并发症。这一诊断标准更改后，20~44岁女性患者的数量增加1倍[8]，而孕产妇多在此年龄范围。全世界每年有超过7万名孕产妇和50万名胎儿及新生儿受HDP的影响而死亡[11]。Macdonald-Wallis等[12]研究发现，从18周开始，即使对于那些血压没有超过妊娠期高血压疾病阈值的妇女，血压的增加与胎儿生长的减少和妊娠的缩短有关。收缩压130~139 mmHg或舒张压80~89 mmHg的正常高值血压孕产妇，是否具有HDP孕产妇的基本特征，是否存在凝血功能异常，是否影响妊娠结局，是本研究主要探讨的问题。
孕前BMI高、GWG高是HDP较公认的高危因素[13]。Gudnadóttir等[14]发现，孕期BMI与HDP正相关，与正常体质量的女性相比，BMI 25~29.9的女性HDP的发病率增加了约1.7倍，BMI大于等于30的女性则增加了2.4~3倍。本研究发现正常高值血压组孕妇在孕前体质量、孕前BMI、分娩前体质量方面，均低于HDP组，差异有统计学意义。但同时也发现，正常高值血压组孕妇在孕前体质量、孕前BMI、分娩前体质量、GWG均高于正常血压组，差异有统计学意义。这在一定程度上表示正常高值血压是由正常血压向HDP转化的一个状态。
妊娠期孕妇的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，凝血功能活性增强，血液处于高凝状态，有利于分娩后胎盘剥离面血管内迅速形成血栓，防止产时、产后大出血，促进子宫内膜的再生和修复，这是机体的一种保护性机制[15]。与此同时，因纤溶系统的作用，静脉血栓栓塞的风险也相对较小。但当HDP孕产妇血管内皮细胞受损，1~2 s就有少量血小板黏附于内皮下胶原上，形成血小板血栓。血小板消耗增多、破坏加重，导致血小板数目减少，刺激骨髓生成血小板，而新生的血小板体积较大。因此，代表单个血小板平均容积的MPV和反映血小板体积大小差异的PDW会随之升高。同时，被激活的血小板还可释放纤维蛋白原等凝血因子，加速凝血过程[16]。当凝血-纤溶平衡在HDP患者中被打破、凝血功能增强时，胎盘和许多器官的血流被微血栓阻断，导致各系统代谢紊乱和多器官功能障碍，危及母胎健康及生命。因此，凝血功能可作为预测HDP发病和临床程度的良好指标[17]。
本研究之所以选取血小板参数(PLT、MPV、PDW)以及凝血四项(TT、PT、APTT、FIB)来反映孕妇的凝血功能，一是国内外均有研究表明这些指标对判断HDP患者的凝血功能有重要的指导意义[18-20]。二是血常规及凝血四项的检验简易、快速、普及率高，且作为常规产检项目，不额外增加患者的经济负担。本研究中，正常高值血压组孕妇PLT、MPV及PDW与HDP组孕妇相比较，HDP组孕妇的PLT减小、MPV及PDW升高，差异有统计学意义，提示HDP孕妇的血小板被激活，而正常高值血压组孕妇的血小板功能则与正常血压组孕妇无差异。PT、APPT分别代表外源性及内源性凝血途径，FIB既是凝血酶的作用底物，又是纤溶酶重要的靶物质。正常高值血压组与正常血压组孕妇比较，PT延长、FIB增加，有显著差异，说明正常高值血压组孕妇体内纤溶与凝血的相互抗衡。正常高值血压组较HDP组孕妇PT缩短、APTT延长，差异有统计学意义。结果提示是否正常高值血压孕妇外源性凝血途径已被激活、而内源性凝血途径尚未被激活，亦或机体内的凝血系统发生了较为复杂的变化。
HDP患者血管痉挛、硬化，凝血-纤溶系统受损，胎盘灌注下降，可导致胎盘早剥、产后出血、羊水过少、胎儿窘迫及小于孕龄儿等不良围产结局的发生。终止妊娠是防治病情发展的唯一有效方法。本研究在妊娠结局方面，正常高值血压组与正常血压组孕产妇剖宫产率差异有统计学意义，其余均无差异。正常高值血压组孕产妇在胎盘早剥、产后出血、剖宫产、早产、羊水过少、小于孕龄儿及胎儿窘迫方面，发病率均低于HDP组，差异有统计学意义。
美国心脏病学会等[7]学术机构发现，血压从115/75 mmHg开始，每增加20/10 mmHg，心脑血管疾病的危险增加1倍或更多，当血压降至130/80 mmHg以下时，与血压降至140/90 mmHg以下相比，死亡风险降低了27%，这是美国2017年高血压指南更改高血压定义的主要依据。但本研究发现，尽管正常高值血压组孕产妇在孕次、产次、孕前BMI、GWG、孕晚期PT、FIB及剖宫产率较正常血压组孕产妇有差异，但胎盘早剥、产后出血、早产、羊水过少、小于孕龄儿及胎儿窘迫的发病率无明显升高。这可能是由于美国高血压指南针对的对象主要是白种人且包括男性，而本研究的对象为我国孕产妇，且未对产妇及新生儿进行更长远的跟踪研究。
综上所述，本研究结果提示，尽管正常高值血压孕产妇部分凝血指标发生变化，但除剖宫产率升高外，不良妊娠结局并未显著增加，暂无需将正常高值血压孕产妇纳入妊娠期高血压疾病特别管理。我国妊娠期高血压疾病是否需要一个新的诊断标准，还需立足于我国人群进行长期的、大样本的研究。
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