2019, Vol. 26
近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，青少年肥胖和代谢综合征的发病率不断升高。与此同时，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成为青少年慢性肝病的最重要病因[1]。众所周知，脂质代谢紊乱是导致NAFLD发生发展的重要原因[2]。研究表明三酰甘油/高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-C)可以预测胰岛素抵抗(IR)[3]和心血管事件的发生[4]。成人高TG/HDL-C可预测NAFLD的发生[5]。因此，本研究通过回顾性分析肥胖青少年的血脂水平，探讨TG/HDL-C比值能否作为青少年患NAFLD的诊断标志物。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2012年8月至2017年8月无锡市第二人民医院内分泌科门诊或住院的肥胖青少年患者共114例。入选标准：(1)年龄小于18周岁的青少年；(2)肥胖的诊断标准参照2003年中华人民共和国卫生部疾病控制司正式公布的《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用)》，2011年中华医学会内分泌学分会肥胖学组制定的《中国成人肥胖症防治专家共识》，以及2008年《中国学龄前儿童少年超重和肥胖预防与控制指南》，依据BMI=体质量/身高2(kg/m2)，BMI在18.5~23.9为正常，24.0~27.9为超重，≥28.0为肥胖；(3)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的诊断标准参照2010年中国[6]和2016年欧洲[7]NAFLD诊疗指南，以B超为诊断方法筛选脂肪肝，入选患者依据指南同时接受氢质子磁共振波谱(1H magnetic resonance spectroscopy, 1H-MRS)检测肝脏脂肪含量，肝脏脂肪含量>5.6%定义为脂肪性肝病。排除标准：(1)患有导致继发肥胖的疾病：下丘脑疾病、垂体前叶功能减退、胰岛素瘤、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能亢进症、性腺功能减退症等；(2)患有酒精性肝病、病毒性肝病、药物性肝病、遗传性及自身免疫性肝病；(3)严重的肝功能损害和肾功能不全等慢性疾病；(4)合并肿瘤。
1.2 观察指标一般指标：年龄、性别、身高、体质量、血压和腰围(WC)，计算体质指数(BMI)。实验室指标：空腹检测谷丙转氨酶(ALT)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)和胰岛素(INS)。影像学检查：1H-MRS检测肝脏三酰甘油含量(hepatic triglyceride content, HTGC)，>5.6%定义为脂肪性肝病。计算体质指数(body mass index, BMI)、TG/HDL-C和稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。
1.3 统计学处理采用Medcalc 11.4.2.0统计软件。计量资料采用x±s表示，采用t检验；计数资料用百分比(%)表示，采用χ2检验。采用Logistic回归分析判断预测青少年NAFLD的因素。ROC曲线来判断TG/HDL-C预测NAFLD的价值。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 基本人口学资料最终入选患者114例，其中男性59例，女性55例，年龄10~17岁，平均(13.58±2.18)岁，均为肥胖患者，其中应用1H-MRS方法检测HTGC>5.6%，符合NAFLD诊断者共56例。结果(表 1)表明：按照TG/HDL-C比值的均值(2.5)分为高低两组。其中低TG/HDL-C组55例，平均年龄13.35岁，男性占49.1%，平均BMI为(28.11±2.23)kg/m2，平均HTGC为3.49%；高TG/HDL-C组59例，平均年龄13.81岁，男性占54.2%，平均BMI为(28.56±2.25)kg/m2，平均HTGC为6.08%。
| 指标 | TG/HDL-C(n=114) | P值 | |
| 低(<2.5，n=55) | 高(≥2.5，n=59) | ||
| 年龄(岁) | 13.35±1.98 | 13.81±2.37 | 0.26 |
| 男性(%) | 27(49.1) | 32(54.2) | 0.88 |
| BMI(kg/m2) | 28.11±2.23 | 28.56±2.25 | 0.29 |
| 总胆固醇cB/(mmol·L-1) | 4.55±0.59 | 4.62±0.68 | 0.56 |
| 腰围d/cm | 82.15±8.52 | 82.29±9.56 | 0.41 |
| 收缩压p/mmHg | 106.38±7.77 | 110.14±8.56 | 0.02 |
| 舒张压p/mmHg | 68.45±4.48 | 68.32±4.75 | 0.88 |
| 谷丙转氨酶zB/(U·L-1) | 42.13±13.19 | 45.07±14.04 | 0.25 |
| 空腹血糖cB/(mmol·L-1) | 4.67±0.36 | 4.73±0.46 | 0.40 |
| 空腹胰岛素zB/(μU·mL-1) | 19.77±7.03 | 22.03±6.65 | 0.08 |
| HOMA-IR | 4.13±1.49 | 4.67±1.32 | 0.06 |
| HTGC/% | 3.49±1.48 | 6.08±2.64 | < 0.001 |
| 1 mmHg=0.133 kPa. TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质指数；HOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数；HTGC：肝脏三酰甘油含量 | |||
结果(表 1)表明：两组患者的年龄、性别、BMI、TC、腰围、舒张压、ALT和空腹血糖差异无统计学意义。高TG/HDL-C组空腹胰岛素水平和HOMA-IR略高于低TG/HDL-C组，但未达到统计学差异(P值分别为0.08和0.06)。高TG/HDL-C组患者收缩压和HTGC均高于低TG/HDL-C组(P值分别为0.02和小于0.001)。
2.3 肥胖青少年人群患NAFLD的危险因素分析单因素Logistic回归分析结果(表 2)表明：空腹胰岛素(P=0.17)、HOMA-IR(P=0.15)和TG/HDL-C(P < 0.001)是可能的影响因素。多因素Logistic回归分析(P < 0.05为纳入标准)结果(表 2)表明：TG/HDL-C是肥胖青少年人群患NAFLD的独立危险因素(OR=5.78，95%CI 2.23~14.97，P < 0.001)；进一步校正年龄、性别、BMI、腰围和空腹血糖等因素，仍然可以得出同样的结论(OR=5.93，95%CI 2.29~15.40，P < 0.001)。
| 影响因素 | 对照组 (非NAFLD) |
病例组 (NAFLD) |
单因素 | 多因素 | |||||
| OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | ||||
| 年龄(岁) | 13.67±1.45 | 13.92±2.51 | 1.05 | 0.88-1.26 | 0.56 | 0.79 | 0.47-2.12 | 0.81 | |
| 性别(男性vs女性) | 0.37±0.06 | 0.47±0.04 | 0.82 | 0.38-1.77 | 0.61 | 0.61 | 1.25-4.3 | 0.73 | |
| BMI(kg/m2) | 28.18±2.57 | 28.73±2.34 | 1.03 | 0.87-1.23 | 0.70 | 1.71 | 0.13-1.82 | 0.85 | |
| 腰围(d/cm) | 80.25±8.77 | 83.36±9.04 | 1.00 | 0.96-1.05 | 0.94 | 2.56 | 1.17-4.62 | 0.97 | |
| 收缩压(p/mmHg) | 103.97±7.45 | 112.53±8.56 | 1.02 | 0.97-1.07 | 0.48 | 0.29 | 0.87-3.12 | 0.49 | |
| 舒张压(p/mmHg) | 67.77±4.26 | 69.89±4.56 | 0.98 | 0.90-1.07 | 0.68 | 1.44 | 1.77-5.83 | 0.76 | |
| 谷丙转氨酶[zB/(U·L-1)] | 41.69±13.07 | 46.23±14.49 | 1.00 | 0.97-1.03 | 0.83 | 1.51 | 2.83-4.62 | 0.84 | |
| 空腹血糖[cB/(mmol·L-1)] | 4.57±0.26 | 4.93±0.47 | 1.22 | 0.44-3.36 | 0.70 | 0.64 | 0.37-3.21 | 0.78 | |
| 空腹胰岛素[zB/(μU·mL-1)] | 18.62±7.71 | 24.33±6.81 | 1.04 | 0.98-1.10 | 0.17 | 0.98 | 0.77-1.25 | 0.88 | |
| HOMA-IR | 4.04±1.53 | 4.83±1.56 | 1.22 | 0.92-1.62 | 0.15 | 1.22 | 0.38-3.95 | 0.74 | |
| TG/HDL-C | 0.91±0.32 | 3.24±0.67 | 6.09 | 2.37-15.67 | < 0.001 | 5.78 | 2.23-14.97 | < 0.001 | |
| OR：相对危险度；CI：可信区间；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质指数；HOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数 | |||||||||
结果(图 1)表明：TG/HDL-C预测青少年肥胖人群患NAFLD的ROC曲线下面积为0.73(95%CI 0.63~0.80，P < 0.001)。以TG/HDL-C比值2.64为诊断界点时，灵敏度为72.5%(95%CI 56.1~85.4)，特异度为71.6%(95%CI 59.9~81.5)。
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| 图 1 ROC曲线预测TG/HDL-C对NAFLD的诊断价值 |
本研究分析了肥胖青少年患者的血脂水平及相关影响因素，确定TG/HDL-C是该人群患NAFLD的独立危险因素；并进一步明确，以2.64为诊断界点时，TG/HDL-C预测NAFLD灵敏度为72.5%，特异度为71.6%。结果提示：通过检测TG/HDL-C这一指标可能有助于确定患NAFLD高危青少年人群。
NAFLD在美国儿科人群中的流行率为9.6%，且随着年龄增长和肥胖的发生而增加(青少年为17.3%，肥胖儿童为38%)[8]。更为严峻的是，青少年NAFLD患病率在过去30年中翻了一番，从1988~1994年的3.9%上升至2007~2010年的10.7%[9]。目前NAFLD已经成为美国儿科肝病最常见的形式，约占美国慢性肝病的75%，这与肥胖和代谢综合征的高发密不可分[10]。
目前脂肪肝的诊断最可靠的标准是肝穿刺活检，但由于具有创伤性，普遍不被接受，且因其具有取样组织小、有取样误差、无法重复进行等特点，在临床上依靠肝组织活检诊断脂肪肝并不常见。且对于青少年来讲，脂肪肝的诊断不需要达到病理诊断的目的，只需发现后及时进行干预就能阻止其进一步恶化发展，恢复正常的可能性较大。因此，无辐射、无创的超声可以作为首选检查方法。目前肝脏超声检查仍然是用于筛选NAFLD的最广泛使用的成像方法，普通B超检查简单易行，当肝组织脂肪变性超过33%时，B超检查可提示脂肪肝[11]。但腹部B超主要依靠操作者的临床经验去评估，难以保证评估的一致性。因此，欧洲儿科胃肠病学、肝脏和营养学会(ESPGHAN)建议使用腹部超声和肝功能测试的组合来筛选10岁以上超重和肥胖儿童的NAFLD[12]。值得注意的是，ALT(男孩大于50 U/L，女孩>44 U/L)的临界值设定得太高，无法可靠地筛选NAFLD[13]。而且当肝脏脂肪含量低于20%时，超声诊断NAFLD的敏感度往往不高[14-15]。因此，单一进行肝脏超声检查对脂肪肝变性程度难以作出早期诊断及准确的评价。
多项研究[16-17]已经肯定1H-MRS技术在儿童、青少年NAFLD定量评估方面的价值，1H-MRS是目前唯一可以定量评估肝脏脂肪含量的无创手段。本研究采用1H-MRS数据来诊断NAFLD，大大提高了数据的可靠性。但因1H-MRS技术费用较昂贵，且运用氢质子波谱进行肝脏测量后处理步骤繁琐，单次采集肝实质区域有限等缺点，虽然可用于临床试验和实验研究，但限制了其在日常临床诊疗中的应用。因此，鉴于NAFLD在青少年中如此高发，目前的诊断指标都存在一定的不足，寻找简便而敏感有效的早期预测指标，对于预防肥胖儿童发生NAFLD十分重要。
NAFLD常合并脂质代谢紊乱，而且由于肝脏增加富含TG的极低密度脂蛋白(VLDL)产量以代偿性减少肝脏脂肪含量，常引起HDL等脂质代谢出现异常[18]。总体来说，NAFLD常伴随TG水平升高，HDL水平降低，低密度脂蛋白(LDL)颗粒增加，VLDL和载脂蛋白B100水平升高。肝脏的脂肪含量与HDL的亚型显著负相关，且NAFLD患者的HDL水平降低与外周胰岛素敏感性无关[19]。NAFLD患者TG的水平很重要，TG/HDL-C比值不仅是IR的良好预测因子，且能够独立预测心血管事件[3]。此外，在糖尿病患者中，TG/HDL-C比值大于2.5时，除了建议他汀类药物和改变生活方式外，还应考虑加入贝特类或烟酸药物治疗[20]。
既往关于NAFLD患者TG/HDL-C的研究几乎都集中在胰岛素抵抗和心血管风险方面[21]。本研究首次报道TG/HDL-C是肥胖青少年人群患NAFLD的独立危险因素，且可以用来预测该人群罹患NAFLD的风险。与1H-MRS和其他血脂数据相比，TG/HDL-C数据简便易行，适合基层医院开展，便于更好地筛查肥胖青少年罹患NAFLD的高危人群。
本研究也存在一些不足之处，如样本例数不大、缺乏正常健康人群作为对照组、时间跨度较大的回顾性研究，仍需要多中心大样本研究来促进共识的达成。因此，未来希望可以进一步开展多中心大样本的前瞻性随机对照研究来验证相关结论，为临床工作提供更多更可靠的循证医学证据。
综上所述，随着肥胖人群的增加，NAFLD的患病率相应同时增加。对于肥胖青少年人群，可以采用TG/HDL-C来预测NAFLD的患病风险。
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