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   中国临床医学  2023, Vol. 30 Issue (5): 812-818      DOI: 10.12025/j.issn.1008-6358.2023.20231252
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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者心率变异性与低氧程度的相关性分析
吴毅程 , 苏丹 , 林春尧 , 王惠歆     
复旦大学附属中山医院厦门医院心电图室, 厦门 361015
摘要目的: 探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者心率变异性(HRV)与低氧程度的相关性。方法: 选取2021年1月至2023年6月经复旦大学附属中山医院厦门医院睡眠中心初筛为OSAHS患者165例为研究对象,根据夜间最低脉搏血氧饱和度(SpO2)将患者分为无低氧组、轻度低氧组、中度低氧组、重度低氧组。收集患者基本资料、多导睡眠图(PSG)监测结果、动态心电图监测结果。采用单因素方差分析比较不同低氧程度组间的一般临床特征;相关性分析比较HRV与PSG参数的相关性;多元线性回归分析HRV与PSG参数之间的关系。结果: 随着患者低氧程度加重,24 h内全部正常心动周期的标准差(SDNN)、每5 min的RR间期平均值的标准差(SDANN)、清醒期及睡眠期SDNN均逐渐降低(P<0.05)。调整年龄后行相关性分析显示,SDNN、SDANN、清醒期SDNN与PSG参数存在相关性(P<0.05)。进一步行多元线性回归分析发现,年龄、夜间SpO2<90%的睡眠时间占比(T90)、平均SpO2、最低SpO2均影响OSAHS患者的HRV(P<0.05)。结论: HRV有识别OSAHS患者中不同低氧程度个体的能力,其可能有独立预测心血管事件的作用。
关键词阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征    心率变异性    低氧    血氧饱和度    
Correlation analysis between heart rate variability and degree of hypoxia in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome
WU Yi-cheng , SU Dan , LIN Chun-yao , WANG Hui-xin     
Department of Electrocardiogram, Zhongshan Hospital (Xiamen Branch), Fudan University, Xiamen 361015, Fujian, China
Abstract: Objective: To explore the relationship between heart rate variability (HRV) and hypoxia in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS). Methods: A total of 165 patients with OSAHS admitted to Zhongshan Hospital (Xiamen Branch), Fudan University from January 2021 to June 2023 were selected and divided into four groups based on the minimum pulse oxygen saturation (SpO2) at night: non-hypoxic group, mild hypoxic group, moderate hypoxic group and severe hypoxic group. All patients completed the general data collection, polysomnography (PSG) and Holter. One-way analysis of variance was used to compare the general clinical characteristics among different groups with hypoxia. Correlation analysis was used to compare the correlation between HRV and PSG parameters. The multiple linear regression analysis was applied to explore the correlation between HRV and PSG parameters. Results: With the increase of hypoxia, standard deviation of all normal to normal RR intervals (SDNN), standard deviation of all 5-minute RR intervals (SDANN), SDNN during waking and SDNN during sleeping decreased (P < 0.05). Correlation analysis showed that after adjusting the age, there was a relationship between SDNN, SDANN, SDNN during waking and PSG parameters (P < 0.05). The multiple linear regression analysis showed that the age, percentage of sleep time spent with oxygen saturation < 90% (T90), the average SpO2 and the lowest SpO2 were correlated with the HRV of OSAHS patients (P < 0.05). Conclusions: HRV shows the ability to identify the individuals with different levels of hypoxia in the OSAHS patients, which may play an independent role in predicting cardiovascular events.
Key words: obstructive sleep apnea hypopnea syndrome    heart rate variability    hypoxia    SpO2    

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是常见的睡眠呼吸障碍疾病,我国约有1.76亿OSAHS患者,居全球首位[1]。OSAHS的特征是睡眠状态下反复发作上呼吸道完全或部分阻塞,引起周期性呼吸暂停或低通气,从而导致间歇性低氧、高碳酸血症及睡眠周期片段化,并可出现自主神经紊乱等临床表现[2]。Kainulainen等[3]回顾性分析362例OSAHS患者多导睡眠监测记录,发现低氧负荷能体现OSAHS患者病情严重程度的更多细节特征。Mediano等[4]证实低氧血症是OSAHS患者日间过度嗜睡的决定性因素,而呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)与OSAHS的临床表现相关性较差。OSAHS与心血管疾病、代谢性疾病的发生发展关系密切[5]。在冠心病、高血压、心力衰竭、心房颤动等患者中,OSAHS患病率可达40%~80%[6]。约66.3%的2型糖尿病住院患者合并OSAHS[7]。因此,OSAHS患者的个体化管理至关重要。

心率变异性(heart rate variability, HRV)是指逐次心跳周期差异的变化情况,有一定的昼夜节律[8],其反映自主神经系统的调节功能,即交感神经活性与迷走神经活性及其平衡协调的关系[9]。HRV可反映心脏活动是否正常,是心脏性猝死高危因素的独立预测指标[10]。应用动态心电图可长程监测并分析HRV,其可预测自主神经活性相关的疾病(如冠心病、心力衰竭、高血压、糖尿病、甲亢等)的病情并判断预后,有简便、无创的优点,已被广泛应用[11-13]

迄今为止,评估OSAHS严重程度和靶器官损害的相关指标仍处于探索阶段[14]。临床多以AHI为标准评判OSAHS病情严重程度。考虑到临床上部分OSAHS患者AHI与最低脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation, SpO2)降低程度并不一致,本研究根据低氧血症情况对OSAHS患者进行分组,分析OSAHS患者HRV与低氧程度的关系,进而探讨HRV在OSAHS患者心血管事件发生发展的预测作用,以期使OSAHS的防治关口前移,为OSAHS患者心血管疾病的防治提供新思路。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择自2021年1月至2023年6月经复旦大学附属中山医院厦门医院睡眠中心初筛为OSAHS患者165例为研究对象。OSAHS诊断标准根据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[15]。纳入标准:(1)OSAHS初诊且未行相关治疗的患者(有典型临床症状,查体可见上呼吸道任何部位的狭窄及阻塞,AHI≥5次/h);(2)年龄≥18岁。排除标准:(1)心房颤动、心房扑动、Ⅱ度及Ⅱ度以上房室传导阻滞、窦房传导阻滞等显著影响HRV的心律失常,以及安装起搏器;(2)急性传染病,严重感染性疾病,严重心、肝、肾、脑疾病;(3)多导睡眠图(polysomnography, PSG)及动态心电图监测时长不足及数据质量差;(4)无法配合或不愿参与者。本研究经复旦大学附属中山医院厦门医院伦理委员会批准(KJSJ-2023-233),所有患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标

从门诊及住院病历中采集患者基本资料,包括年龄、性别、身高、体质量、既往史(高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常病史)。

1.3 PSG监测

采用Nox T3睡眠记录仪(Nox Medical公司,冰岛)行睡眠呼吸监测,监测脑电图、眼电图、肌电图、口鼻气流、胸腹部呼吸运动、体位和SpO2。监测时间为22:00至次晨06:00。主要监测指标包括AHI、氧减指数(oxygen desaturation index, ODI)、平均SpO2、最低SpO2、夜间SpO2<90%的睡眠时间占比(T90)。根据夜间最低SpO2将患者分为无低氧组(>90%)、轻度低氧组(86%~90%)、中度低氧组(80%~85%)、重度低氧组(<80%)。

1.4 动态心电图监测

采用DMS 12导联动态心电图记录仪(DMS,美国)行24 h动态心电图监测(至少8 h睡眠)。主要监测指标包括24 h内全部正常心动周期的标准差(standard deviation of all normal to normal RR intervals, SDNN)、每5 min的RR间期平均值的标准差(standard deviation of all 5-minute RR intervals, SDANN)、全程相邻RR间期之差的均方根值(root mean square of the successive RR interval difference, RMSSD)、在一定时间内相邻两正常心动周期差值大于50 ms的个数所占的百分比(percent of NN50 in the total number of NN intervals, pNN50)、低频功率/高频功率(low frequency/high frequency, LF/HF)、清醒期SDNN(06:00至22:00)、睡眠期SDNN(22:00至次晨06:00)。

1.5 质量控制

资料采集、PSG及动态心电图监测数据采集操作者均经过统一培训,睡眠记录及动态心电图记录仪器均经检测合格,数据采用双份录入,并对录入结果进行交叉对比,及时检错。

1.6 统计学处理

采用SPSS软件进行数据录入与分析。计量资料采用x±sMP25, P75)表示,计数资料采用n(%)表示。正态分布计量资料组间比较采用单因素方差分析;非正态分布计量资料采用Kruskal-Wallis秩和检验;计数资料采用χ2检验;相关性分析比较两因素间的相关性;多元线性回归分析HRV与PSG参数之间的关系。假设检验采用双侧检验,检验水准(α)为0.05。

2 结果 2.1 一般资料比较

本研究共纳入165例OSAHS患者,与无低氧组相比,轻度组、中度组、重度组年龄、体质量指数(BMI)、高血压、糖尿病比例差异均有统计学意义(P<0.05,表 1),4组间性别、冠心病、血脂异常比例差异无统计学意义。

表 1 不同低氧程度组基线资料比较
    项目 无低氧组(n=16) 轻度低氧组(n=41) 中度低氧组(n=46) 重度低氧组(n=62) P
年龄/岁 43.1±17.2 59.8±12.4 54.7±13.0 55.1±12.9 0.001
性别 n(%)         0.051
    男 10(62.5) 29(70.7) 35(76.1) 55(88.7)  
    女 6(37.5) 12(29.3) 11(23.9) 7(11.3)  
BMI/(kg•m﹣2) 25.5±5.7 24.9±5.3 28.0±3.5 29.3±5.3 <0.001
高血压 n(%) 8(50.0) 37(90.2) 31(67.4) 50(80.6) 0.018
糖尿病 n(%) 1(6.3) 18(43.9) 18(39.1) 26(41.9) 0.049
冠心病 n(%) 1(6.3) 10(24.4) 8(17.4) 19(30.6) 0.142
血脂异常 n(%) 8(50.0) 23(56.1) 31(67.4) 35(56.5) 0.536
BMI:体质量指数。
2.2 4组患者PSG参数及HRV比较

随着低氧程度的增加,AHI、ODI、T90上升,平均SpO2、最低SpO2下降,差异有统计学意义(P<0.05,表 2)。随着低氧程度的增加,SDNN、SDANN、清醒期SDNN、睡眠期SDNN下降,差异有统计学意义(P<0.05,表 2)。4组间pNN50、RMSSD、LF/HF差异无统计学意义(表 2)。

表 2 不同低氧程度组PSG参数及HRV比较
    项目 无低氧组(n=16) 轻度低氧组(n=41) 中度低氧组(n=46) 重度低氧组(n=62) P
AHI/(次•h﹣1) 6.7±2.5 16.7±10.0 23.1±13.8 43.3±19.8 <0.001
ODI/(次•h﹣1) 5.7±3.3 19.7±10.5 27.5±13.5 44.8±17.9 <0.001
T90/% 0.0(0.0, 0.0) 0.6(0.2, 1.9) 2.8(1.5, 5.2) 14.1(4.5, 32.7) <0.001
平均SpO2/% 95.7(95.4, 96.3) 94.1(93.5, 94.8) 94.0(93.2, 94.6) 92.5(90.3, 93.8) <0.001
最低SpO2/% 91.0(90.0, 91.8) 86.0(86.0, 87.0) 83.0(81.0, 84.0) 73.0(67.0, 77.0) <0.001
SDNN/ms 133.5±40.4 106.0±33.6 99.6±34.1 96.2±24.2 <0.001
SDANN/ms 117.1±33.8 94.2±30.8 86.0±30.3 81.7±21.6 <0.001
pNN50/% 9.6(2.0, 22.2) 2.2(0.3, 10.3) 2.3(0.7, 7.0) 2.8(1.0, 8.0) 0.055
RMSSD/ms 31.5(18.5, 45.0) 20.0(13.0, 34.5) 20.0(16.8, 29.3) 20.5(16.8, 28.3) 0.129
LF/HF 1.8(1.3, 3.2) 2.1(1.3, 3.2) 2.2(1.8, 3.2) 2.6(1.2, 3.9) 0.866
清醒期SDNN 97.9±35.3 78.8±29.1 76.4±26.5 74.7±18.5 0.014
睡眠期SDNN 104.0±31.5 81.9±31.6 81.8±33.2 81.5±25.6 0.049
PSG:多导睡眠图;HRV:心率变异性;AHI:呼吸暂停低通气指数;ODI:氧减指数;SpO2:脉搏血氧饱和度;T90:夜间SpO2<90%的睡眠时间占比;SDNN:全部正常心动周期的标准差;SDANN:每5 min的RR间期平均值的标准差;RMSSD:全程相邻RR间期之差的均方根值;pNN50:在一定时间内相邻两正常心动周期差值大于50 ms的个数所占的百分比;LF/HF:低频功率/高频功率。
2.3 HRV与其他因素的相关性分析

在总研究人群中行偏相关分析。调整年龄之后,SDNN与AHI、ODI负相关,与平均SpO2、最低SpO2正相关(P<0.05,表 3);SDANN与BMI、AHI、ODI、T90负相关,与平均SpO2、最低SpO2正相关(P<0.05,表 3);清醒期SDNN与ODI负相关,与平均SpO2、最低SpO2正相关(P<0.05,表 4)。

表 3 SDNN、SDANN与其他因素的相关性分析
变量 SDNN SDANN
r P r P
BMI ﹣0.153 0.055 ﹣0.163 0.041
AHI ﹣0.176 0.027 ﹣0.235 0.003
ODI ﹣0.244 0.002 ﹣0.302 < 0.001
T90 ﹣0.134 0.092 ﹣0.173 0.029
平均SpO2 0.196 0.013 0.201 0.011
最低SpO2 0.231 0.003 0.271 0.001
SDNN : 全部正常心动周期的标准差; SDANN: 每5 min的RR间期平均值的标准差; BMI: 体质量指数; AHI: 呼吸暂停低通气指数; ODI: 氧减指数; SpO2: 脉搏血氧饱和度; T90:夜间SpO2 < 90%的睡眠时间占比。
表 4 清醒期SDNN、睡眠期SDNN与其他因素的相关性分析
变量 清醒期SDNN 睡眠期SDNN
r P r P
BMI ﹣0.098 0.218 ﹣0.114 0.153
AHI ﹣0.112 0.161 ﹣0.035 0.661
ODI ﹣0.169 0.034 ﹣0.081 0.311
T90 ﹣0.068 0.398 ﹣0.030 0.707
平均SpO2 0.207 0.009 0.085 0.287
最低SpO2 0.179 0.024 0.093 0.241
SDNN : 全部正常心动周期的标准差; BMI: 体质量指数; AHI: 呼吸暂停低通气指数; ODI: 氧减指数; SpO2: 脉搏血氧饱和度; T90:夜间SpO2 < 90%的睡眠时间占比。
2.4 多元线性回归评价各因素对HRV的影响

分别以SDNN、SDANN、清醒期SDNN、睡眠期SDNN为因变量,为探讨HRV与PSG参数之间的真实效应,将年龄、BMI、PSG参数纳入模型分析后发现,在其他因素不变的情况下,年龄每增加1岁,SDNN减少0.662,T90每增加1%,SDNN增加0.794,差异有统计学意义(P<0.05,表 5)。

表 5 SDNN、SDANN与各因素的多元线性回归分析
变量 SDNN SDANN
β值(95%CI) P β值(95%CI) P
年龄 ﹣0.662(﹣1.054~﹣0.270) 0.001 ﹣0.493(﹣0.848~﹣0.139) 0.007
BMI ﹣0.249(﹣1.299~0.801) 0.640 ﹣0.202(﹣1.154~0.750) 0.676
严重程度* 2.335(﹣7.376~12.046) 0.635 1.699(﹣7.102~10.501) 0.703
ODI ﹣0.335(﹣0.886~0.216) ﹣0.886 ﹣0.403(﹣0.903~0.096) 0.112
T90 0.794(0.109~1.478) 0.023 0.566(﹣0.054~1.186) 0.073
平均SpO2 2.449(﹣0.965~5.863) 0.159 1.306(﹣1.789~4.400) 0.406
最低SpO2 0.962(﹣0.007~1.931) 0.052 0.802(﹣0.076~1.681) 0.073
SDNN:全部正常心动周期的标准差;SDANN:每5 min的RR间期平均值的标准差;BMI:体质量指数;ODI:氧减指数;SpO2:脉搏血氧饱和度;T90:夜间SpO2<90%的睡眠时间占比。*根据AHI将OSAHS病情严重程度分为轻度(5次/h~15次/h)、中度(>15次/h~30次/h)、重度(>30次/h)。

年龄每增加1岁,清醒期SDNN减少0.390,T90每增加1%,清醒期SDNN增加0.912,平均SpO2每增加1%,清醒期SDNN增加3.847,最低SpO2每增加1%,清醒期SDNN增加0.861,差异有统计学意义(P<0.05,表 6)。

表 6 清醒期SDNN、睡眠期SDNN与各因素的多元线性回归分析
    变量 清醒期SDNN 睡眠期SDNN
β值(95%CI) P β值(95%CI) P
年龄 ﹣0.390(﹣0.701~﹣0.079) 0.014 ﹣0.559(﹣0.933~﹣0.185) 0.004
BMI 0.038(﹣0.794~0.871) 0.928 ﹣0.397(﹣1.399~0.606) 0.436
严重程度* 2.632(﹣5.069~10.334) 0.501 1.681(﹣7.590~10.951) 0.721
ODI ﹣0.206(﹣0.643~0.231) 0.353 ﹣0.065(﹣0.591~0.460) 0.806
T90 0.912(0.369~1.455) 0.001 0.629(﹣0.024~1.283) 0.059
平均SpO2 3.847(1.139~6.554) 0.006 1.606(﹣1.653~4.866) 0.332
最低SpO2 0.861(0.093~1.630) 0.028 0.717(﹣0.208~1.642) 0.128
SDNN:全部正常心动周期的标准差;BMI:体质量指数;ODI:氧减指数;SpO2:脉搏血氧饱和度;T90:夜间SpO2<90%的睡眠时间占比。*根据AHI将OSAHS病情严重程度分为轻度(5次/h~15次/h)、中度(>15次/h~30次/h)、重度(>30次/h)。
3 讨论

因临床上存在部分OSAHS患者AHI升高程度与最低SpO2降低程度并不平行,故本文参考最低SpO2对OSAHS患者进行分组,通过定量分析HRV与OSAHS患者低氧程度的关系,进而探讨HRV在OSAHS病情发生发展中的预测价值。本研究发现,OSAHS患者低氧程度越高,SDNN、SDANN、清醒期SDNN和睡眠期SDNN越低。调整年龄后发现,SDNN、SDANN、清醒期SDNN与部分PSG参数存在相关性。进一步行多元线性回归分析发现,随着OSAHS患者低氧程度增加,SDNN、清醒期SDNN下降。

OSAHS患者夜间常反复发作呼吸暂停,导致间歇性缺氧,进而使儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素-1升高和一氧化氮下降。这些神经递质均参与了心脏的自主神经调控,其水平的变化扰乱了正常的交感-迷走神经平衡,反射性引起交感神经兴奋[16]。OSAHS患者间歇性缺氧会激活全身慢性炎症反应,使TNF等炎症介质增加,迷走神经递质减少,进而减弱迷走神经的心脏调控功能[17]。本研究发现,SDNN与SDANN随着OSAHS患者低氧程度的加重而下降,多元线性回归结果表明,SDNN与T90存在明显正相关,与上述结论相符。SDNN与SDANN的下降反映交感神经兴奋性的增高,说明OSAHS患者心脏交感神经的过度激活与夜间低氧有关,且SDNN、SDANN有望成为评估OSAHS患者病情和预后的重要指标。

目前关于OSAHS患者HRV昼夜节律的研究较少,本研究进一步收集清醒期及睡眠期SDNN进行分析。OSAHS患者即使在无睡眠呼吸紊乱事件发生的清醒期,仍持续存在交感神经过度激活的状态,这可能与长期暴露于某些神经体液环境有关[18]。Feng等[19]发现,日间过度嗜睡将导致日间交感神经张力持续性升高。本研究显示,清醒期SDNN随着OSAHS患者低氧程度加重而显著下降,深入探讨后发现,其随着T90、平均SpO2、最低SpO2下降而显著降低,这与上述研究[18-19]结果一致。此外,本研究发现不同低氧程度的OSAHS患者睡眠期SDNN存在差异,但进一步行睡眠期SDNN与PSG参数的相关性分析及多元线性回归分析,均未发现二者的关系,考虑到本研究纳入人数较少,这可能对统计效能产生一定影响,故仍需扩大样本量以进一步研究。

一项为期10年的前瞻性队列研究[20]显示,HRV随年龄增长而显著下降,且该研究证实了心脏自主神经调节功能的减弱是人体衰老所引发的自然现象,而与研究人群疾病状况及药物使用情况无关。本研究发现,SDNN、SDANN、清醒期及睡眠期SDNN均与年龄显著负相关,与上述结论一致。由此可见,心脏的自主神经调节能力随着年龄增长而逐渐下降,其对心血管系统的保护作用亦随之减弱。随着年龄增长,非快速眼动3期、4期及快速眼动期睡眠均逐渐减少[21],而快速眼动期睡眠呼吸暂停事件及低氧程度往往更为严重,既往研究[22]发现,老年OSAHS患者AHI反而低于轻中年患者。本研究表明,轻度低氧组年龄高于中重度低氧组,与上述研究结果一致,这可能与高龄患者睡眠结构紊乱、睡眠片段化有关。

pNN50、RMSSD反映迷走神经张力,LF/HF反映交感神经和迷走神经张力的平衡。本研究发现,在不同低氧程度组间,pNN50、RMSSD、LF/HF均无显著差异,由此可推断,随着OSAHS患者低氧程度的改变,迷走神经张力无明显变化,这可能与心脏自主神经调节特点相关。

本研究具有一定的创新性。首先,本研究一改传统以AHI为主要指标对OSAHS患者进行分级,参考了最低SpO2进行分组,从而探讨OSAHS患者HRV与低氧程度的关系,并由此发现二者的相关性,为早期识别OSAHS患者以及风险筛查提供可靠依据。其次,本研究发现OSAHS患者日间仍持续存在交感神经亢进表现,而尚未发现睡眠期HRV与PSG参数的相关性。本研究的不足之处在于,样本量偏小,研究对象仅限于OSAHS患者,证据强度有限,可能造成一定的选择性偏倚。此外,本次研究为横断面研究,仅限于探讨二者的相关性,难以判断其因果关系。

综上所述,本研究发现随着OSAHS患者低氧程度加重,SDNN、SDANN、清醒期及睡眠期SDNN逐渐降低,SDNN、清醒期SDNN与睡眠呼吸紊乱参数存在相关性。由此可见,HRV显示出识别不同低氧程度个体的能力,其可能发挥着独立预测OSAHS患者心血管事件的作用,可更好地指导OSAHS的防治和规范化管理。

利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。

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引用本文
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通信作者(Corresponding authors).
王惠歆, Tel: 0592-3501990, E-mail: 13917692350@qq.com.

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