2023, Vol. 30
2. 华中科技大学附属同济医学院协和医院肿瘤中心, 武汉 430022
2. Cancer Center, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei, China
肺癌是我国最常见的肺部原发恶性肿瘤，从病理和治疗角度可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC是最常见的病理类型，占所有肺癌患者的80%~85%[1]。肺癌临床症状隐匿，初诊时40%~70%患者处于晚期，5年生存率19.7%[2-4]。肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[5]，2020年全球肺癌新发病例约220万，死亡病例180万。近年来，随着成像技术的提高，有限数量转移的NSCLC检出率显著提高[6]。这些转移器官数量和转移病灶数量有限的疾病，被称为寡转移性疾病[7]。寡转移最初是由美国的Hellman和Weichselbaum两位肿瘤放射治疗专家提出的[8]。寡转移是肿瘤局限期和广泛播散的中间阶段，在系统治疗的基础上给予局部治疗，可改善患者的预后，提高患者的生存质量，延长无进展生存期(progression free survival, PFS)和总生存期(overall survial, OS)。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集武汉科技大学附属天佑医院2018年2月至2021年12月病理确诊的晚期NSCLC寡转移（转移灶≤5个，转移器官≤3个）患者149例的临床资料。
纳入标准：气管镜或组织活检确诊的NSCLC癌患者；转移灶≤5个，转移器官≤3个；接受全身治疗；肺部原发灶控制良好；活动状态(Zubrod Performance Status, ZPS)评分0~2分；符合放射治疗条件的患者接受目标病灶放射治疗；所有患者均签署治疗知情同意书并接受随访。排除标准：合并其他原发肿瘤；病理类型不明；肿瘤原发灶未控制；各种原因导致治疗暂缓或停滞；严重共患病（如严重心律失常、心功能不全、呼吸衰竭、重度慢性阻塞性肺疾病、肝硬化失代偿期、慢性肾脏病等）；病例资料不完善；失访。本研究通过武汉科技大学附属天佑医院伦理委员会批准（LL-3023-05-08-02），符合2018版赫尔辛基宣言[9]。
1.2 治疗方案根据是否对晚期NSCLC寡转移的患者局部放疗分为研究组(A组)和对照组(B组)。A组89例患者，系统治疗4~6周期后病情评估稳定的患者接受局部放疗，局部放疗包括立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)和调强适形放疗(intensity modulated radio therapy, IMRT)，患者数分别为47例和42例。SBRT组放疗处方为48~52 Gy，4~5次，10~12 Gy/次，疗程为1~2周。IMRT组放疗处方为50~65 Gy，25~30次，1.8~2.0 Gy/次，5次/周，疗程为6周。放疗靶病灶为基线可测量病灶，淋巴结病灶短径≥15 mm，短径＜10 mm为非靶病灶，介于两者之间为正常淋巴结；肺部病灶直径＞5 cm，脑转移灶直径≤10 mm。B组60例，仅接受多种模式系统治疗，系统治疗包括化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗血管生成等。
1.3 放疗设备及方案IMRT采用ONCOR直线加速器（西门子，德国）配备的Mvision兆伏级锥形束CT进行三维方向(左右、上下、前后)容积成像。扫描层厚为5 mm，累及野放疗，范围为影像学可见病灶，将获得的影像资料导入放疗计划系统。根据计划系统内CT图像勾画出大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)、临床靶体积(clinical target volume, CTV)和计划靶体积(planning target volume, PTV)。其中CTV是腺癌患者的GTV外扩8 mm和鳞癌患者的GTV外扩6 mm的体积。PTV是CTV外扩10 mm和周围危及器官在内的体积。放疗方案为50~65 Gy，25~30次，1.8~2.0 Gy/次，5次/周，疗程为6周。
SBRT采用大孔径CT模拟机(飞利浦，荷兰)，扫描层厚1.5 mm，扫描范围为第二颈椎层面至肾上极层面，包括所有靶区周围危及器官。同一患者分别进行呼气末屏气扫描和4D-CT扫描。4D-CT采用Varian实时位置管理(RPM)系统联合大孔径模拟CT实施。将图像同时传送到射波刀放射治疗计划系统5.2.1(安科锐，美国)。肿瘤最小直径＜1.5 cm和无法通过同步呼吸追踪模拟的7例患者，CT引导下植入3枚金标，采用金标追踪技术。其他任何方向都＞1.5 cm且能通过同步呼吸追踪模拟的患者，采用肺追踪技术。处方剂量48~52 Gy，分次4~5次完成，生物等效剂量(biological equivalent dose, BED)≥100 Gy，治疗在2周内完成。
1.4 评估标准按照世界卫生组织肺癌组织学分类进行病理分型。体能状况评分采用东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)则制定的简化的ZPS评分表[10]。根据患者复诊情况及复查影像资料评估患者病情，评估依据为世界卫生组织颁布的修改版实体瘤疗效评价标准(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST1.1)[11]。
1.5 观察指标观察指标为性别、年龄分组、初诊症状、ECOG-ZPS评分、解剖分型、组织类型、TNM分期、颅内转移、寡转移分组、手术史、驱动基因、ICIs和抗血管生成药物使用情况等影响晚期NSCLC寡转移患者预后的临床因素。主要研究终点：PFS。次要研究终点：OS。
1.6 随访方法所有入组患者通过住院病历系统和影像系统查询患者资料，以电话、微信或复诊资料的方式进行随访，收集患者的治疗相关信息，评估患者局部及全身进展情况，随访截止时间为2022年12月，记录患者局部及全身控制情况及不良反应发生情况。
1.7 统计学处理采用SPSS 26.0统计软件进行数据的处理和分析，连续数值变量采用K-S检验正态性，符合正态分布，采用x±s描述，组间比较采用两独立样本t检验，偏态分布资料采用n(%)描述，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线，采用Log-rank检验组间生存期的差异。采用Cox比例风险回归分析患者的预后因素，检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 晚期NSCLC寡转移患者基线临床特征从医院病历系统收集到180例晚期NSCLC寡转移的患者，经过严格的纳入和排除标准筛选后入组149例患者。随访时间12.0~32.0个月，中位随访时间20.0个月。患者年龄53~67岁，中位年龄59岁。比较两组患者的基线数据，组间差异无统计学意义（表 1）。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 变量 | A组(n＝89) | B组(n＝60) | P值 | ||||||||||||||||||||||||||
| 性别 | 0.93 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 男 | 54(60.7) | 36(60.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 女 | 35(39.3) | 24(40.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 年龄/岁 | 58(53~68) | 59(53~66) | 0.51 | ||||||||||||||||||||||||||
| 年龄分组* | 0.74 | ||||||||||||||||||||||||||||
| ＜40岁 | 14(15.7) | 12(20.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 40~65岁 | 46(51.7) | 31(51.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥65岁 | 29(32.6) | 17(28.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 初诊症状 | 0.46 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 无症状 | 35(39.3) | 20(33.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 有症状 | 54(60.7) | 40(66.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| ZPS评分* | 0.30 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 0分 | 32(36.0) | 15(25.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 1分 | 44(49.4) | 37(61.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 2分 | 13(14.6) | 8(13.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 解剖分型 | 0.21 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 中央型 | 24(27.0) | 22(36.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 周围型 | 65(73.0) | 38(63.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 组织类型 | 0.58 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 腺癌 | 57(64.0) | 41(68.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 非腺癌 | 32(36.0) | 19(31.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| T分期 | 0.23 | ||||||||||||||||||||||||||||
| T1~T2 | 23(25.8) | 21(35.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| T3~T4 | 66(74.2) | 39(65.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| N分期 | 0.90 | ||||||||||||||||||||||||||||
| N1 | 31(34.8) | 21(35.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| N2 | 30(33.7) | 19(31.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| N3 | 28(31.5) | 20(33.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| M分期* | 0.74 | ||||||||||||||||||||||||||||
| M1a | 35(39.3) | 24(40.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| M1b | 30(33.7) | 17(28.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| M1c | 24(27.0) | 19(31.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 颅内转移 | 0.32 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 34(38.2) | 29(48.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 55(61.8) | 31(51.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 寡转移分组 | 0.46 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 同步 | 60(67.4) | 34(56.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 非同步 | 29(32.6) | 26(43.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 手术史 | 0.23 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 23(25.8) | 21(35.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 66(74.2) | 39(65.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 驱动基因 | 0.69 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 52(58.4) | 37(61.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 37(41.6) | 23(38.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 使用ICIs | 0.59 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 26(29.2) | 20(33.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 63(70.8) | 40(66.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 使用抗血管生成药物 | 0.68 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 40(44.9) | 29(48.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 49(55.1) | 31(51.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| 系统治疗种类* | 0.64 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 1种 | 26(29.2) | 18(30.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 2种 | 24(27.0) | 18(30.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 3种 | 20(22.5) | 14(23.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 4种 | 19(21.3) | 10(16.7) | |||||||||||||||||||||||||||
| *表示等级资料，组间比较采用秩和检验。ZPS评分：活动状态评分；ICIs：免疫检查点抑制剂。 | |||||||||||||||||||||||||||||
A组和B组患者的中位PFS分别为14.7（12.3，16.7）个月和6.5（4.0，6.7）个月。A组患者的中位PFS较B组患者的中位PFS延长了8.2个月，两组患者的中位PFS差异有统计学意义（P＜0.01），A组较B组PFS显著增加（HR＝7.69, 95%CI 5.00~11.11；图 1）。
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| 图 1 A组和B组患者的PFS的生存曲线 mPFS：中位无进展生存期。 |
A组和B组患者的中位OS分别为28.4（18.0，36.5）个月和16.1（11.3，24.7）个月，A组患者的中位OS较B组患者的中位OS延长了12.3个月，两组患者的中位OS有统计学差异（P＜0.01），A组较B组显著延长OS（HR＝1.78, 95%CI 1.19~2.63；图 2）。
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| 图 2 A组和B组患者的OS的生存曲线 mPFS：中位无进展生存期。 |
PFS的Cox单因素线性回归分析发现，M分期、非同步寡转移、颅内转移、驱动基因阳性、2~3种系统治疗和SBRT是影响患者的PFS的临床因素。
OS的Cox单因素线性回归分析发现，初诊有症状、腺癌、颅内转移、手术史、驱动基因阳性、使用ICIs、抗血管生成、SBRT是OS的影响因素（表 2）。
| 临床因素 | PFS | OS | |||
| HR | 95%CI | HR | 95%CI | ||
| 性别(男 vs女) | 1.09 | 0.78~1.51 | 0.93 | 0.63~1.38 | |
| 年龄分组(≥65岁 vs＜65岁) | 1.06 | 0.84~1.35 | 0.66 | 0.43~1.02 | |
| 初诊症状(有 vs无) | 1.07 | 0.77~1.50 | 1.54* | 1.01~2.32 | |
| ZPS评分(＜2分 vs ≥2分) | 0.99 | 0.78~1.24 | 0.67 | 0.39~1.16 | |
| 解剖分型(周围型 vs中央型) | 0.87 | 0.62~1.24 | 1.10 | 0.71~1.68 | |
| 组织类型(腺癌 vs非腺癌) | 0.80 | 0.56~1.13 | 3.17* | 2.11~4.77 | |
| T分期 | 1.09 | 0.88~1.30 | 1.31 | 0.67~2.55 | |
| N分期 | 0.96 | 0.26~1.66 | 0.82 | 0.47~1.44 | |
| M分期 | 1.41* | 1.09~1.81 | 0.82 | 0.47~1.44 | |
| 寡转移分组(同步 vs非同步) | 1.55* | 1.10~2.18 | 1.40 | 0.93~2.13 | |
| 脑转移分组(颅外 vs颅内) | 0.49* | 0.35~0.69 | 0.37* | 0.25~0.55 | |
| 手术史(有 vs无) | 0.82 | 0.57~1.16 | 3.16* | 1.95~5.15 | |
| 驱动基因(阴性 vs阳性) | 1.51* | 1.09~2.13 | 2.87* | 1.89~4.35 | |
| ICIs(有 vs无) | 0.71 | 0.49~1.03 | 2.18* | 1.38~3.44 | |
| 抗血管生成(有 vs无) | 0.90 | 0.65~1.25 | 1.61* | 1.09~2.38 | |
| 系统治疗种类(1种 vs 2~3种) | 1.25* | 1.05~1.49 | 2.10 | 0.91~4.89 | |
| 局部治疗方式(IMRT vs SBRT) | 4.54* | 2.94~7.14 | 2.04* | 1.22~3.33 | |
| *提示差异有统计学意义。ZPS评分：活动状态评分；ICIs：免疫检查点抑制剂；IMRT：调强适形放疗；SBRT：立体定向放疗。 | |||||
经Cox风险比例回归模型分析发现，颅内转移、驱动基因和局部治疗方式是PFS的影响因素（表 3）。
| 临床因素 | B | SE | Wald | P值 | HR | 95%CI |
| 脑转移分组(颅内 vs颅外) | 0.57 | 0.26 | 4.78 | 0.03 | 1.76 | 1.06~2.93 |
| 驱动基因(阴性 vs阳性) | 0.55 | 0.23 | 5.82 | 0.02 | 1.73 | 1.11~2.69 |
| 局部治疗方式(IMRT vs SBRT) | ﹣2.16 | 0.32 | 45.38 | ＜0.01 | 2.43 | 1.54~3.84 |
颅内转移组的患者PFS为8.4(5.7，13.1)个月，颅外转移组的患者PFS为13.1(7.2，16.5)个月，颅内转移组患者的PFS较颅外转移组患者的PFS缩短4.7个月，差异有统计学意义(P＝0.01)。颅外转移较颅内转移PFS显著增加，颅内转移是晚期NSCLC寡转移患者的PFS的不良因素（图 3）。
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| 图 3 颅内转移组和颅外转移组患者PFS的生存曲线 mPFS：中位无进展生存期。 |
驱动基因阴性和阳性的患者的中位PFS分别为11.1(5.6，14.9)个月和13.4(7.9，16.5)个月（图 4），驱动基因阳性患者的中位PFS较驱动基因阴性的患者延长2.3个月(P＝0.02)，驱动基因阳性较驱动基因阴性PFS显著增加。
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| 图 4 驱动基因阴性组和阳性组患者PFS的生存曲线 |
亚组分析发现，SBRT组和IMRT组患者的中位PFS分别为16.7(14.0，18.3)个月和13.7(12.0，14.5)个月(HR＝2.43, 95%CI 1.54~3.84)。晚期NSCLC寡转移的患者系统治疗联合局部治疗较单系统治疗的患者的中位PFS显著增加(HR＝7.69, 95%CI 5.00~11.11)，联合局部治疗提高晚期NSCLC寡转移的患者PFS（图 5）。
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| 图 5 SBRT组、IMRT组和对照组患者PFS的生存曲线 mPFS：中位无进展生存期；sBRT：立体定向放疗；IMRT：调强适形放疗。 |
多因素分析发现，组织类型、脑转移分组、驱动基因、ICIs、抗血管生成和局部治疗方式是影响患者的OS的因素（表 4）。颅内转移组和颅外转移组患者的OS分别为12.9(6.3，19.1)个月和30.1(19.7，36.0)个月，颅内转移组的患者的OS显著缩短(P＜0.01)，颅内转移是患者OS的影响因素。腺癌和非腺癌患者的OS分别为28.8(18.0，36.3)个月和12.4(5.3，18.6)个月，腺癌患者较非腺癌患者的OS显著延长16.4个月(P＜0.01)。腺癌(HR＝2.38, 95%CI 1.30~4.36)是晚期NSCLC寡转移的患者OS的影响因素。联合ICIs、靶向治疗、抗血管生成和局部放疗可以显著提高患者中位OS。
| 临床因素 | B | SE | Wald | P值 | HR | 95%CI |
| 组织类型(腺癌 vs非腺癌) | 0.87 | 0.31 | 7.85 | 0.01 | 2.38 | 1.30~4.36 |
| 手术史(有 vs无) | 0.92 | 0.33 | 7.88 | 0.01 | 2.51 | 1.32~4.77 |
| 脑转移分组(颅内 vs颅外) | 1.25 | 0.30 | 17.65 | ＜0.01 | 3.48 | 1.94~6.22 |
| 驱动基因(阴性 vs阳性) | 1.42 | 0.57 | 6.27 | 0.01 | 4.12 | 1.36~12.49 |
| ICIs(有 vs无) | 1.20 | 0.52 | 5.21 | 0.02 | 3.31 | 1.18~9.24 |
| 抗血管生成(有 vs无) | 1.18 | 0.52 | 5.27 | 0.02 | 3.26 | 1.19~8.94 |
| 局部治疗方式(IMRT vs SBRT) | ﹣2.33 | 0.40 | 34.46 | ＜0.01 | 10.00 | 4.76~20.00 |
亚组分析发现，SBRT组和IMRT组患者的中位OS分别为28.0(19.3，36.8)个月和25.4(10.3，43.1)个月(HR＝2.04, 95%CI 1.22~3.33)。
3 讨论本研究是首个观察多种模式的系统治疗联合局部放疗与单用系统治疗在晚期NSCLC寡转移患者的疗效研究。既往的晚期NSCLC寡转移的研究[12-13]表明，系统治疗联合SBRT治疗优于单系统治疗方案。但在临床工作中，晚期NSCLC寡转移的患者的治疗往往是个体化的、多种模式联合的方案。本研究中，系统治疗联合局部治疗较单系统治疗的患者的PFS显著增加。SBRT组较IMRT组患者的PFS显著增加。
NSCLC常见的转移部位包括脑、肺、肾上腺、骨、肝和其他部位。其中脑是常见的转移器官，脑转移发生率30%~50%，脑转移患者中位生存期约7个月，预后不佳。而本研究脑转移组患者接受多种模式系统治疗联合局部放疗中位PFS为8.4个月，患者生存显著改善。患者发生肝转移的比例＜5%，且多见于鳞癌患者。因此，本研究中仅分析了颅内转移和颅外转移的预后情况。
目前研究[12-13]证实，单一系统治疗联合局部SBRT较单系统治疗可改善患者的预后，延长患者的PFS和OS。晚期NSCLC患者化疗的OS为8.0~16.0个月，而Iyengar等[12]研究发现，SBRT序贯维持化疗组患者的PFS为9.7个月，而单用化疗组患者的PFS仅3.5个月。Petty等[13]研究显示，对原发部位和转移部位进行巩固放疗，中位PFS为11.2个月，中位OS为28.4个月。COMET研究[14]发现，SBRT联合标准的系统治疗组的患者的中位OS为41.0个月，而对照组为28.0个月，较对照组延长了13.0个月。COMET试验的长期研究[15]显示，联合SBRT组患者的5年无病生存率为17.3%，对照组患者的无病生存率为3.2%（P＜0.01），且联合SBRT组患者的5年生存率为42.3%，较对照组的17.7%，显著改善了患者的长期生存（P＝0.01）。Shang等[16]研究发现，化疗联合局部治疗组和单独化疗组患者的OS分别为19.0个月和20.0个月。
本研究中多模式系统治疗包括化疗、使用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)、ICIs和抗血管生成等。研究结果显示，多种系统治疗联合局部治疗的患者的中位PFS为14.7个月，多种系统治疗联合SBRT患者的中位PFS为16.7个月，而仅系统治疗患者的中位PFS为6.5个月，NSCLC寡转移的患者多种系统治疗联合SBRT可延长患者的PFS，提高患者的生存质量，和以上研究结论一致。
本研究对影响患者OS的因素进行筛查，发现寡转移分组、脑转移分组、组织类型、ICIs、驱动基因、抗血管生成和局部治疗方式均会影响患者的生存时间。结合临床实际，晚期NSCLC的患者采用综合治疗，符合临床实际，具有一定的临床指导价值。
事实上，多模式系统治疗联合SBRT具有理论基础。EGFR-TKIs联合SBRT可影响肿瘤微环境，从而提高抗肿瘤效果。EGFR是一种细胞表面的酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)受体，也是一种跨膜的糖蛋白，它与相应的配体结合可诱导自身磷酸化，从而激活并调控细胞代谢的信号转导通路，促进细胞增殖、分化。而EGFR基因突变可激活该通路，导致细胞无限增殖从而形成肿瘤[17]，而EGFR-TKIs作用于该通路起到抗肿瘤的作用。此外，放疗，比如SBRT可预防和推迟癌细胞负荷从无法检测的较低水平到致命水平的时间，从而减轻肿瘤负荷[18]。在细胞内，EGFR通过与相应配体结合或受电离辐射的方式被激活。配体结合和放疗均会导致2个EGFR分子的同源二聚化或1个EGFR分子与1个ErbB家族受体的异源二聚化。放疗后EGFR以一种独立于配体结合方式快速活化，诱导MAPK-ERK和PI3K/AKT等下游信号通路激活，不仅可以促进细胞的增殖，还可以增强放射诱导的DNA损伤修复[19]。另外，研究[20]证明了EGFR-TKIs调节放射反应的能力，EGFR突变阳性的肿瘤较野生型对放疗更加敏感。因此，EGFR-TKIs联合SBRT可有效地控制肿瘤。
ICIs联合SBRT通过调节免疫微环境达到协同抗肿瘤的效果。KEYNOTE-042研究[21]发现，使用帕博利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别为16.4个月和12.1个月(HR＝0.79)，ICIs单药较化疗显著延长患者中位OS。
ICIs作用于免疫检查点(immune checkpoints, ICs)上，通过诱导系统性的免疫作用达到抗肿瘤效果。ICs是一类表达在免疫细胞上的分子，抑制免疫细胞的活化程度，调控自身免疫性反应和自身免疫性疾病。在正常生理条件下，ICs能抑制T细胞等免疫细胞的增殖和活化。而肿瘤细胞可利用ICs降低免疫细胞活性，甚至失活，从而促进肿瘤的进展。而ICIs是针对相应的ICs开发的人或人源化单克隆抗体，通过阻断ICs分子与其配体的结合，抑制其介导的免疫耐受，增强免疫细胞活性，促进肿瘤细胞的免疫清除。
最具针对性的ICIs是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。T细胞受体激活后，CTLA-4在T细胞表面上调，同时T细胞表面的CD28与APC上的B7配体B7-1(CD80)和B7-2(CD86)结合产生共刺激信号，然后CTLA-4与CD28竞争结合B7配体，导致T细胞活化减弱[22]。与CTLA-4不同，PD-1主要影响外周组织和肿瘤内效应阶段的T细胞活性。T细胞激活后，PD-1在非淋巴组织中表达并与其配体PD-L1和PD-L2结合。然后产生负信号以减弱外周组织中的T细胞活化[23]。研究[24]认为，放疗可以诱导原发肿瘤部位和远处转移部位的T细胞免疫。目前，PD-1/PD-L1等抑制剂是晚期无驱动基因突变的非鳞NSCLC的一线标准治疗方案，而ICIs联合SBRT具有协同作用，ICIs联合SBRT较单一治疗毒性反应差异无统计学意义[25]。
最后，SBRT作为一种先进的放疗技术，在无法耐受手术的早期NSCLC患者中，可作为手术的替代治疗，且与手术效果相当[26]。在晚期NSCLC的应用可减轻肿瘤负荷，提高患者生存质量。
与传统放疗模式相比，SBRT具有单次剂量高，分割次数少，靶区剂量适形性更好，对周围组织损伤小等优点。7%~50%的NSCLC患者会发生寡转移[27]，目前已经证实了寡转移的NSCLC患者在系统治疗的基础上联合SBRT可以改善患者的PFS和OS。
在临床工作中，尽管笔者发现有一部分患者会发生放射性肺炎，时间大致在放疗结束后的3~4周，主要的临床表现为照射部位的肺组织出现急性渗出性炎症。但是，大多数患者不会产生临床症状，经过激素等对症治疗一段时间后症状一般会好转，仅较少的部分患者在6个月后可能会出现肺纤维化[28]，是否会对患者的长期预后产生影响需要更长期的观察。
未来晚期NSCLC患者的治疗研究可考虑以下几个方面。（1）目前的许多研究[15-16, 25, 28]表明，SBRT联合治疗较单一治疗预后更好。未来SBRT联合系统治疗包括化疗、TKIs、ICIs和抗血管生成等。（2）分子检测技术的发展有助于打造个体化的肿瘤综合治疗方案，充分考虑患者的环境、生活方式、基因突变、PD-L1表达水平及其他肿瘤生物标志物水平。（3）晚期NSCLC患者往往年龄较大，身体耐受性差，应根据患者的预期生存时间制定微创、恢复快、耐受性高的治疗方案，包括SBRT治疗。
综上所述，系统治疗联合SBRT可改善晚期NSCLC寡转移患者的预后，提高患者的生存质量，延长生存时间。SBRT联合单一的化疗或TKIs或ICIs都展现出较单一治疗的优势。放疗通过杀伤肿瘤细胞，释放大量肿瘤相关抗原，改善肿瘤微环境，增强机体对肿瘤的免疫原性，与多模式的系统治疗联合产生抗肿瘤作用。这需要未来更多前瞻性的多中心、大样本、随机对照研究进一步验证。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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