心房颤动（房颤）是临床常见心律失常之一，分为瓣膜性房颤及非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation, NVAF）。NVAF指在不合并风湿性二尖瓣病变、无机械或生物瓣膜置换术及二尖瓣成形术史的情况下出现的房颤^[1]。研究^[2]发现，老年NVAF发病率呈逐年上升趋势，严重者会发生栓塞、心功能不全、心脏性猝死等。

华法林属于香豆素类抗凝剂，主要用于防治血栓栓塞性疾病。华法林预防房颤患者血栓栓塞的效果确切，可使NVAF患者发生脑卒中的风险下降64%，每年发生脑卒中的绝对危险度下降2.7%，全因死亡风险下降26%^[3]。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂，能够预防和治疗血栓的形成。利伐沙班也可用于高龄NVAF患者，且降低血栓及一般出血风险的效果更优，安全性更高^[4]。对于老年人群，优先推荐低剂量的利伐沙班^[5-6]，但真实世界中，高龄患者利伐沙班的合理剂量仍存在争议^[7-8]。因此，本研究对低剂量利伐沙班对高龄NVAF患者的抗凝效果及安全性进行探讨，以期为高龄NVAF患者的抗凝治疗提供更优方案。

1 资料与方法 1.1 研究对象

纳入2018年1月至2020年1月在启东市人民医院诊治的口服华法林或利伐沙班的450例高龄（≥80岁）NVAF患者。纳入标准：（1）患者经心电图、心脏超声确诊为NVAF；（2）年龄≥80岁；（3）CHA₂DS₂-VASc评分≥2分^[9]；（4）临床信息完整。排除标准：（1）对利伐沙班、华法林药物过敏；（2）心脏瓣膜病；（3）免疫功能缺陷；（4）精神状态不正常；（5）有明显的出血倾向；（6）严重的肾功能不全（肌酐清除率＜15 mL/min）；（7）围手术期患者；（8）既往行左心耳封堵术；（9）既往发生卒中。本研究经启东市人民医院医院伦理委员会审批（ER-XXM-LWTG-2020-039）。

1.2 用药方法及随访

将450例患者分为华法林组（n＝156）、利伐沙班15 mg组（n＝143）和利伐沙班10 mg组（n＝151）。华法林组采用3 mg/片华法林钠片（Orion Corporation Orion Pharma，国药准字H20171095）治疗，1片/次，1次/d，根据患者国际标准化比值（international normalized ratio, INR）对剂量进行调整；初期3~5 d复查1次INR，INR连续2次达标后可延长至1周复查1次，根据结果逐渐延长复查时间，最长不超过1个月。利伐沙班15 mg（常规剂量）组采用15 mg/片利伐沙班片（拜耳，国药准字J20180076）治疗，1片/次，1次/d；利伐沙班10 mg组采用10 mg/片利伐沙班片（拜耳，国药准字J20180075）治疗，1片/次，1次/d。3组疗程均为12个月，每3个月对患者进行电话或门诊随访。监测房颤数据，监督患者规范用药及改善生活方式。

1.3 观察指标与检测方法

收集患者的年龄、性别、体质量指数、CHA₂DS₂-VASc评分、HAS-BLED评分、肾功能情况等资料。比较3组患者治疗前后凝血功能、栓塞、出血及其他不良反应。

1.3.1 凝血功能指标

分别抽取患者入院及治疗后2个月后的空腹静脉血6 mL，采用自动化凝血功能分析仪检测血浆凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、INR、凝血酶时间（thrombin time, TT）及活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）。

1.3.2 治疗后栓塞、出血事件及其他不良反应

观察患者治疗期间出现栓塞、出血的情况，计算总体发生率。栓塞包括脑栓塞、肺栓塞、下肢血管栓塞、心肌梗死等，依据脑血管CTA/颅脑MRA、肺血管CTA、下肢血管彩超、心电图、冠脉造影等评估；出血事件指抗凝相关性出血，需排除其他疾病、药物或外伤引起的出血。记录患者治疗期间药物相关不良反应情况，包括头晕、腹泻、恶心等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0软件包进行分析。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；符合正态分布的计量资料以x±s表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验，检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 高龄NVAF患者基线特征

结果（表 1）显示：3组老年NVAF患者的年龄、性别、体质量指数、CHA₂DS₂-VASc评分、HAS-BLED评分、肾功能、职业性质等差异均无统计学意义。

2.2 高龄NVAF患者凝血功能指标

结果（表 2）显示：治疗前，3组患者的PT、INR、TT、APTT的差异无统计学意义。治疗后2个月，3组PT、INR、TT、APTT延长（P＜0.05），利伐沙班15 mg组、10 mg组各凝血指标均高于华法林组（P＜0.05）；除TT外，其余凝血指标利伐沙班15 mg组高于利伐沙班10 mg组（P＜0.05）。

2.3 高龄NVAF患者栓塞事件

结果（表 3）显示：3组栓塞事件总发生率分别为4.49%、4.20%、5.30%，差异无统计学意义。

2.4 高龄NVAF患者出血事件

结果（表 4）显示：3组出血事件总发生率分别为11.54 %、5.59%、3.97%（P＜0.05）；利伐沙班10 mg组出血事件总发生率低于华法林组（P＜0.05），利伐沙班15 mg组与华法林组间差异无统计学意义，利伐沙班10 mg组与利伐沙班15 mg组间差异无统计学意义。

2.5 高龄NVAF患者不良反应

结果（表 5）显示：3组不良反应总发生率分别为19.23%、10.49%、8.61%（P＜0.05）；利伐沙班10 mg组不良反应总发生率低于华法林组（P＜0.05），利伐沙班15 mg组与华法林组间差异无统计学意义，利伐沙班10 mg组与利伐沙班15 mg组间差异无统计学意义。

3 讨论

房颤患病率随年龄增加而升高，在我国45岁以上人群中约为1.8%，在≥75岁人群中达5%，而仅6%的高危房颤患者接受了抗凝治疗^[10]。Gómez-outes等^[11]的研究指出，与NVAF相关的心源性卒中约占所有脑卒中的1/4，该类卒中致死、致残率高。对于NVAF患者，安全有效的抗凝治疗尤为重要。Blin等^[12]的研究显示，20 mg/d利伐沙班治疗NVAF效果良好，能降低患者血栓栓塞风险，但同时增加消化道出血风险。Kampouraki等^[13]研究发现，老年人对利伐沙班的敏感度更高，认为应用须减小剂量。李茜等^[14]研究发现，不同剂量利伐沙班治疗后，NVAF患者血栓及出血事件发生率无明显差异，认为高龄人群服用较低剂量利伐沙班可行。

利伐沙班属于新型口服抗凝剂，能通过抑制Ⅹ因子的表达达到抗凝效果。其药物效应动力学和药物代谢动力学可预测，受药物、食物的影响小，故应用期间无需频繁监测凝血功能^[15]。华法林作为经典抗凝药，能对抗维生素K、抑制凝血因子的合成、降低血小板聚集反应，但其半衰期长，抗凝效果受药物、食物及个体基因多态性的影响，有效治疗窗窄，需定期监测INR并调整剂量^[2]。患者依从性差及医生对药物性出血风险的过度担忧，导致其在我国医疗机构中的使用比例及达标率均不理想^[16]。本研究发现，治疗后3组患者的PT、INR、TT、APTT均明显延长，且利伐沙班组较华法林组延长更明显，利伐沙班15 mg组的抗凝效果优于利伐沙班10 mg组（除TT外）；3组栓塞事件总发生率差异无统计学意义，表明小剂量利伐沙班对高龄NVAF患者抗凝效果优于华法林，预防栓塞的效果不劣于常规剂量利伐沙班和华法林。

国外一项大型3期临床试验（ROCKET AF）^[17]证实，相比于华法林，利伐沙班降低NVAF患者卒中等血栓栓塞事件发生率的效果更好，同时可使致死性出血（如颅内出血等）风险降低40%。在亚洲NVAF患者中，利伐沙班较华法林导致缺血性卒中/全身栓塞、颅内出血、胃肠道出血、所有大出血和全因死亡率的风险更低^[18]。本研究由于样本量有限，3组各类出血事件发生率未见明显差异，但利伐沙班10 mg组出血事件总发生率及药物相关不良反应总发生率均低于华法林组，表明小剂量利伐沙班应用于高龄NVAF患者的安全性较华法林更高，可能与应用华法林时需根据INR频繁调整剂量，导致患者依从性差^[19]有关。

本研究局限性：（1）样本量不足及随访时间有限，导致各类栓塞事件、出血事件及不良反应频数较少，统计结果可能不准确；（2）高龄人群合并基础疾病多，用药种类多，可能影响抗凝效果。

综上所述，小剂量利伐沙班对高龄NVAF患者的抗凝效果较华法林更显著，且不增加栓塞风险，导致出血及药物相关不良反应的风险更低，其预防栓塞的效果和安全性不劣于常规剂量利伐沙班，故临床应用于高龄NVAF患者可行，临床工作中须结合患者个体情况，权衡利弊后选择最合理的抗凝方案。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。