2023, Vol. 30
2. 重庆医科大学附属第一医院皮肤科, 重庆 400016
2. Department of Dermatology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，主要表现为皮肤干燥、红斑、脱屑和瘙痒。AD由免疫失调、表皮基因突变和环境因素的复杂相互作用引起[1]，影响全世界15%~30%的儿童和10%的成年人[2]。瘙痒是AD最突出的临床表现，长期的搔抓刺激导致皮炎及瘙痒症状加重，严重影响患者生活。研究[3]发现，AD患者存在痒觉敏化，即对瘙痒性刺激的激活阈值降低、反应增强，痒觉持续存在。痒觉敏化加剧搔抓等机械刺激，诱发痒-抓循环，进一步加剧炎症和瘙痒。目前，尚缺乏针对AD痒觉敏化机制研究的总结，本文就AD痒觉敏化的机制做一综述，为临床上管理及治疗AD提供新思路。
1 AD痒觉敏化AD患者在临床上常出现对瘙痒刺激的敏感性增加和瘙痒感知异常的表现，即痒觉敏化[4]。痒觉敏化包括痒觉超敏（hyperknesis）和痒觉异化（alloknesis）[5]。痒觉超敏是指对瘙痒刺激表现出更强烈的瘙痒感；痒觉异化主要是一种感知转换，即对一些不会诱发正常人痒觉的无害刺激（如触摸、温热感、压力等）作用于皮肤时表现出瘙痒感。国外相关研究[6]报道，与健康人相比，使用刺毛黧豆（Cowhage）可诱发AD患者更强烈的瘙痒感。Andersen等[4]通过von Frey单丝刺激AD患者皮损区域，发现AD患者对机械刺激诱发瘙痒的敏感性增加，说明AD患者存在痒觉超敏。除了痒觉超敏，AD患者还可由羊毛衣物的接触摩擦以及温热刺激触发异常的瘙痒反应，表现出痒觉异化；在丙酮-乙醚-水（acetone-ether-water, AEW）建模的干燥性瘙痒小鼠中亦有类似发现[7]。可见，AD瘙痒中存在痒觉敏化。AD瘙痒传导涉及神经通路、免疫调节、皮肤屏障功能和外界环境因素[3]，而痒觉敏化的机制主要是神经、免疫、皮肤屏障三者之间的作用联系（图 1）。
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| 图 1 神经、免疫、皮肤屏障相互作用介导特应性皮炎痒觉敏化 NEF：神经伸生长因子；NRF：神经抑制因子；SEB：葡萄球菌肠毒素B；TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素；TGF-β：转化生长因子-β；TNF-α：肿瘤坏死因子α；TRPA1：瞬时受体电位通道锚蛋白1；TRPV1：瞬时受体电位香草素1；IL：白细胞介素。 |
痒觉神经传导包括外周神经传导和中枢神经传导，痒觉敏化的神经传导机制基于痒觉神经传导，主要与外周传导神经元上的瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)阳离子通道相关。痒觉神经传导主要涉及皮肤、脊髓背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）、脊髓、大脑4个部分。痒觉的外周传导包括皮肤、DRG、脊髓3部分。当各种物理性、化学性、机械性刺激作用于皮肤时，角质形成细胞、肥大细胞、T细胞等激活产生组胺、白细胞介素（interleukin, IL）-4、IL-13等内源性致痒因子，与特异性受体相互联系，将信号传递给皮肤上广泛分布的感受器，即初级感觉神经元游离的外周神经末梢（主要是Aδ[8]和C类纤维），从而引起感觉神经元上TRP通道等的开放；初级感觉神经元细胞膜去极化，兴奋神经元，产生动作电位。位于DRG和三叉神经节中活化的初级感觉神经元胞体释放兴奋性神经递质，如P物质、钙调素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）等，进入脊髓背角激活不同的脊髓丘脑束中的神经元[9]，开始痒觉的中枢神经传导。痒觉的中枢传导包括脊髓、大脑2部分，活化的初级感觉神经元将信号传递至脊髓背角或三叉神经尾核中的二级神经元，再通过脊髓丘脑通路和脊髓旁臂通路将信号投射到外侧臂旁核[10]、导水管周围灰质[11]、腹侧被盖区[12]、纹状体和前扣带皮质[13]等大脑区域，最终产生痒觉。因此，在痒觉神经传导的整个过程中，初级感觉神经元的活化是瘙痒信号传递的第1站。调控初级感觉神经元上的TRP通道不仅可以影响痒觉的传递，还可以通过兴奋神经元，降低瘙痒阈值，导致痒觉敏化的发生。
2.1.2 TRP通道与AD痒觉敏化TRP通道是初级感觉神经元上与瘙痒相关的阳离子通道，目前研究较多的AD相关TRP通道有瞬时受体电位香草素1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）和瞬时受体电位通道锚蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1）。TRPV1可被组胺激活参与组胺能瘙痒传递，同时也可被IL-4、IL-13等细胞因子激活参与非组胺能瘙痒[14]。而TRPA1主要与非组胺能瘙痒相关，介导IL-31、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）、氯喹（chloroquine, CQ）等诱发的瘙痒[15]。
组胺与组胺H1受体（histamine H1 receptor, H1R）结合，与Gαq/11蛋白偶联后，通过磷脂酶A2、磷脂酶C-β3和蛋白激酶Cδ活化TRPV1，介导神经元钙离子内流增加，传递痒觉信号。而TRPA1可介导组胺受体H4R传递的瘙痒[16]。Cowhage是一种非组胺能致痒剂，可激活蛋白酶激活受体2，通过TRPA1产生瘙痒感[17]。因此，TRPV1、TRPA1与瘙痒信号的传递密切相关。
TRPV1、TRPA1数量及功能活性的增加导致痒觉敏化的发生。在AD患者及AD动物模型中均发现，皮损中TRPV1、TRPA1的表达增加[18-19]，导致神经元更易被瘙痒刺激激活，瘙痒阈值降低，反应增强，更易产生痒觉。除了在皮损中表达增加外，TRPV1、TRPA1还可被释放的炎症因子提高活性。Zhang等[20]发现与AD相关的趋化因子CCL3可通过磷脂酶C（phospholipase C, PLC）和蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）提高热刺激以及辣椒素诱导的Ca2+内流，从而使TRPV1活性升高。
同时，研究[21-22]发现，AD患者角质形成细胞释放的TSLP可通过与感觉神经元上的特异性受体（TSLPR）结合而增强TRPA1活性。此外，在AD皮损中表达增加的IL-6可通过激活JAK/PI3K通路提高DRG神经元上TRPV1活性诱发痒觉敏化。除了上述因子外，在与AD病程相关的Th1/Th17/Th22炎症反应诱导释放的其他瘙痒介质和其他炎症因子中，TRPV1和TRPA1还可由IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor, TNF-α）、IL-13、IL-33、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等致敏，表现为数量增加和功能活性提高[14]。
TRPV1与TRPA1在接受不同信号传递瘙痒的同时，还可相互致敏，促进痒觉敏化。向大鼠面部注射辣椒素后发现，辣椒素在三叉神经元中可依赖TRPV1介导的Ca2+浓度升高来提高TRPA1活性，诱发冷痛觉过敏[23]；在瘙痒的传导中亦可发挥痒觉敏化的作用。此外，芥子油刺激TRPA1后，TRPV1依赖钙和cAMP/蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）致敏[24]。
因此，TRPA1、TRPV1在AD中除了通过数量增加、功能活性增强，促进初级感觉神经元的兴奋性增加，导致痒觉敏化以外，还通过蛋白通道间的相互致敏加剧瘙痒。
2.2 免疫调节AD疾病进程可由急性期向慢性期转变，急性期以Th2、Th22免疫反应为主，慢性期表现为Th1、Th2和Th17免疫反应同时存在。AD以Th2免疫反应为主，主要分泌IL-4、IL-13和IL-31。IL-4、IL-13和IL-31不仅是促炎介质，还是致痒细胞因子。作为促炎介质，IL-4、IL-13和IL-31可诱导B淋巴细胞分泌免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE），增强肥大细胞和嗜碱性粒细胞的敏感性，促进活性物质组胺和白三烯等的释放，产生瘙痒。作为致痒细胞因子，IL-4、IL-13和IL-31可与感觉神经元上的受体结合，激活Janus激酶（Janus kinase, JAK）1，刺激感觉神经元兴奋，传递痒觉[25]。因此，Th2免疫反应是导致AD发展为慢性瘙痒的重要因素。
Th2免疫的持续激活导致慢性炎症的同时，释放增加的细胞因子提高了感觉神经元敏感性，导致痒觉敏化的发生。IL-4可通过感觉神经中IL-4受体α（interleukin 4 receptor α, IL-4Rα）增强组胺、氯喹、IL-31和TSLP诱导的瘙痒[26]。Hashimoto等[27]给予AD患者针对IL-4Rα的单克隆抗体度普利尤单抗（dupilumab）600 mg，1周后通过定量感觉测试发现患者痒觉敏化降低，表明抑制IL-4Rα可降低痒觉敏化。除了IL-4可提高感觉神经元敏感性外，IL-13也可使DRG神经元对5-羟色胺、牛肾上腺髓质肽8-22（bovine adrenal medulla peptide 8-22, BAM8-22）的反应增强，促进痒觉传递[3]。同时，Miron等[28]发现，抗IL-13单克隆抗体来瑞组单抗（lebrikizumab）可抑制该反应。因此，IL-4、IL-13作为Th2免疫反应主要释放的细胞因子，在AD瘙痒的传导中可通过提高感觉神经元敏感性诱导外周痒觉敏化。
在参与AD发病机制的细胞因子中，除了IL-4、IL-13诱导瘙痒致敏外[7]，IL-33、抑瘤素M（oncostatin M, OSM）也可引起痒觉敏化。当氯喹应用于DRG神经元诱导瘙痒时，IL-33可增强神经元对氯喹瘙痒刺激的反应，诱发强烈瘙痒感[29]。Tseng等[30]发现OSM在AD患者皮损中较正常人表达增加，OSM可提高组胺诱导的神经元细胞兴奋性，从而更易产生痒觉。此外，研究还发现DRG中的趋化因子受体CXCR3参与介导痒觉敏化，剔除CXCR3可减轻丙酮-乙醚-水（AEW）慢性瘙痒模型小鼠触摸所致的瘙痒。
2.3 皮肤屏障受损皮肤屏障是一种物理渗透屏障，可防止水分流失并保护身体免受外部环境的影响，皮肤屏障受损是AD发病的主要机制之一。AD患者角质层中的神经酰胺EOS、EOH、NP水平降低，经表皮失水率升高，聚丝蛋白基因突变合成障碍，导致患者出现皮肤干燥[31-32]。同时，这些物质的水平异常增加了抗原穿透皮肤的能力，更容易激活表皮细胞释放细胞因子，促发瘙痒及炎症反应。由于皮肤屏障障碍所致的干燥及炎症的刺激，感觉神经纤维在表皮中芽生，促使表皮中感觉神经纤维伸长至角质层下方，感觉神经纤维分布密度增高[33]。当外界瘙痒性刺激作用于皮肤时，可直接刺激感觉神经纤维，从而出现痒觉敏化。
神经纤维的芽生受角质形成细胞产生的神经伸生长因子（nerve elongation factors, NEFs）和神经抑制因子（nerve repulsion factors, NRFs）的双重调控，因子间的失衡导致痒觉敏化的产生[34]。NEFs包括神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、双调蛋白（amphiregulin, AR）及Artemin[35]。NGF是促进神经纤维生长的主要介质，在AD患者皮损中局部NGF浓度显著高于正常皮肤[36]；NGF还可使神经递质P物质、CGRP的释放增加，直接促进神经源性炎症与痒觉敏化[37]。Artemin是促进神经纤维芽生的生长因子之一，在AD患者皮损中表达增加。向小鼠皮内注射Artemin不仅可诱发神经纤维芽生，还可直接诱发温热所致的痒觉敏化，导致小鼠在温热状态下即出现搔抓反应[38]。NRFs包括脑信号蛋白3A（Semaphorin 3A, Sema 3A）与Anosmin-1。NRFs的增加可降低神经纤维密度，促进表皮屏障功能恢复，减轻炎症及瘙痒。因此，NEFs及NRFs的调控不仅可通过调节感觉神经元芽生，从而改善皮肤屏障、降低痒觉敏化；还可通过痒觉外周神经传导途径减少致痒递质的释放、降低敏化，从而缓解瘙痒。
2.4 其他机制除了神经、免疫、皮肤屏障受损3方面主要参与痒觉敏化的形成外，环境、压力因素亦可诱发痒觉敏化。在环境因素中，AD患者的皮肤易受到细菌、真菌定植的影响，包括金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、马拉色菌等；其中，AD的皮肤感染主要与金黄色葡萄球菌相关[39]。金黄色葡萄球菌分泌的葡萄球菌肠毒素B可诱导T细胞增殖和IL-33、IL-31释放，从而增加神经元上TRPV1表达，提高神经元兴奋性[40-41]。同时，IL-13还可促进神经纤维生长，诱导感觉神经元对其他致痒介质反应性增强，加剧痒觉敏化[19, 26]。而在压力影响下，皮肤中角质形成细胞、肥大细胞促使促肾上腺皮质激素释放激素释放增加，激素可再次作用于角质形成细胞，促进NGF释放增加，诱导神经纤维芽生，导致痒觉敏化。因此，环境因素、压力因素可与表皮屏障-神经-免疫联系，促进痒觉敏化的产生。
3 小结与展望AD痒觉敏化的发生是皮肤-神经-免疫共同作用的结果，感觉神经可被环境或内源性触发因素受损，将瘙痒信号传递至大脑产生痒觉。表皮屏障障碍、离子通道致敏、炎症因子释放增加可导致痒觉敏化的产生。
AD痒觉敏化是疾病后期出现慢性难治性瘙痒的重要原因，目前对于痒觉敏化的临床研究较少，定量痒觉敏化可从新的角度，更全面评估AD瘙痒，同时针对上述细胞因子、离子通道开发靶向药物，可期望从降低痒觉敏化的新角度更好地缓解慢性瘙痒。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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