2023, Vol. 30
氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)是心力衰竭(heart failure，HF) 患者诊断和预后中重要生物标志物。在没有心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD) 的个体中，循环利钠肽水平升高与HF、心肌梗死、中风等事件发生显著相关[1]。2022年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会/美国心力衰竭协会HF管理指南[2]中，将NT-proBNP作为HF分类的重要组成部分。非急症患者的NT-proBNP水平升高至125 pg/mL或更高将被归类为HF前期。社区动脉粥样硬化风险(ARIC)纵向队列研究[3]表明，NT-proBNP超过125 pg/mL提示HF及死亡风险较高，提示在CVD发生的初期，可通过NT-proBNP的检测进行早期识别。
2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) 患者比没有患糖尿病的同龄和相同性别的健康人有更高的死亡风险，心血管并发症是T2DM患者死亡的首要原因。在糖尿病患者中，心血管指标是否早期发生变化，尚缺乏大样本人群研究，尤其是作为重要心血管风险指标的NT-proBNP，其水平和预后预测价值尚缺乏大样本、长期随访的证据。
基于美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)的数据[4]，本研究旨在评估在糖尿病患者中的NT-proBNP水平，以及分析其对糖尿病患者全因死亡的预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性纳入NHANES数据库1999年—2000年、2001年—2002年、2003年—2004年3个周期，检测NT-proBNP的人群共21 206例。排除标准：（1）数据缺失或重复；（2）年龄＜18岁；（3）糖化血红蛋白检查结果缺失者。
1.2 指标检测以Roche e611自动分析仪(Roche Diagnostics)检测血清中的NT-proBNP，检测阈值为5~35 000 pg/mL。糖化血红蛋白以PRIMUS全自动糖化血红蛋白分析仪(Primus公司，美国)通过高效液相色谱法(HPLC)检测。其他常规指标参照已发表NHANES检测手册[5]。
1.3 临床定义糖尿病根据美国糖尿病协会(ADA)标准评判：空腹血糖≥7.0 mmol/L、糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%、已确诊糖尿病或服用降糖药物。根据AHA最新HF指南[2]，以NT-proBNP是否小于125 pg/mL将患者分为无HF组和HF前期组。通过与截至2019年12月31日的随访数据进行匹配，获得死亡数据。
1.4 统计学处理采用STATA 17.0进行统计分析。采用K-S单样本检验确定研究指标的正态性，符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示。根据是否符合正态分布，两组间比较采用独立样本t检验或K-S检验。计数资料以n(%)表示，两组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析全因死亡情况。采用单因素及多因素Cox回归分析评估死亡危险因素。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 研究人群基线情况纳入NT-proBNP和糖化血红蛋白均未缺失的调查者，共18 065人。根据ADA的糖尿病诊断标准，确诊糖尿病患者1 656人，占所纳入患者的9.17%。除空腹血糖、糖化血红蛋白显著升高外，糖尿病人群在年龄、体质量指数（BMI）、腰围、收缩压、空腹胰岛素、血脂、肝功能、尿酸等临床指标显著高于非糖尿病人群，同时肾功能显著降低，男性患者比例也较高。值得注意的是，糖尿病患者的血浆NT-proBNP显著高于非糖尿病人群（P＜0.001，表 1）。
| 变量 | 非糖尿病（n＝16 409） | 糖尿病（n＝1 656） | 总人群（N＝18 065） | P值 |
| 年龄/岁 | 48.00±16.70 | 63.68±13.89 | 49.44±17.07 | ＜0.001 |
| 男性n(%) | 7 889 (48.08) | 880 (53.14) | 8 769 (48.54) | ＜0.001 |
| 体质量指数/（kg·m-2） | 26.47±6.23 | 31.16±6.86 | 26.89±6.43 | ＜0.001 |
| 腹围/cm | 90.81±16.22 | 106.32±14.98 | 92.19±16.71 | ＜0.001 |
| 收缩压/mmHg | 119.64±19.32 | 135.74±22.24 | 121.08±20.13 | ＜0.001 |
| 舒张压/mmHg | 67.25±13.91 | 67.79±16.9 | 67.29±14.21 | 0.149 |
| 空腹血糖/(mmol·L-1) | 4.90±0.54 | 8.44±4.14 | 5.22±1.70 | ＜0.001 |
| 糖化血红蛋白/% | 5.25±0.34 | 7.47±1.88 | 5.46±0.92 | ＜0.001 |
| 空腹胰岛素/(μU·mL-1) | 9.56 (6.47，14.47) | 16.7 (9.29，29.84) | 9.87 (6.62，15.45) | ＜0.001 |
| 三酰甘油/(mmol·L-1) | 1.34±1.11 | 2.34±2.55 | 1.43±1.34 | ＜0.001 |
| 总胆固醇/(mmol·L-1) | 4.86±1.12 | 5.21±1.21 | 4.89±1.13 | ＜0.001 |
| 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L-1) | 1.38±0.39 | 1.24±0.37 | 1.37±0.39 | ＜0.001 |
| 谷氨酸转氨酶/(U·L-1) | 19 (15，26) | 21 (17，29) | 19 (15，26) | ＜0.001 |
| 天冬氨酸转氨酶/(U·L-1) | 24.53±19.80 | 25.75±19.30 | 24.64±19.75 | 0.017 |
| 尿酸/(mmol·L-1) | 309.70±84.24 | 334.12±94.72 | 311.93±85.54 | ＜0.001 |
| 肌酐/(μmol·L-1) | 69.89±31.69 | 86.09±61.03 | 71.38±35.71 | ＜0.001 |
| eGFR /[mL·min-1·（1.73 m2）-1] | 103.96±24.79 | 83.96±26.68 | 102.13±25.63 | ＜0.001 |
| NT-proBNP/(pg·mL-1) | 38.13 (18.41，79.55) | 80.71 (33.71，232.70) | 40.18 (19.31，86.72) | ＜0.001 |
| eGFR：估计的肾小球滤过率；NT-proBNP：氨基末端脑利钠肽前体。 | ||||
| 变量 | 非HF组（n＝1 017） | HF前期组（n＝639） | 糖尿病患者总数（N＝1 656） | P值 |
| 年龄/岁 | 58.28±13.29 | 72.27±9.95 | 63.68±13.89 | ＜0.001 |
| 男性n(%) | 563 (55.36) | 317(49.61) | 880(53.14) | 0.022 |
| 体质量指数/（kg·m-2） | 31.56±6.83 | 30.48±6.86 | 31.16±6.86 | 0.003 |
| 腹围/cm | 106.78±15.11 | 105.54±14.72 | 106.32±14.98 | 0.115 |
| 收缩压/mmHg | 131.93±19.43 | 141.90±24.97 | 135.74±22.24 | ＜0.001 |
| 舒张压/mmHg | 70.62±15.25 | 63.20±18.38 | 67.79±16.90 | ＜0.001 |
| 空腹血糖/(mmol·L-1) | 8.60±4.13 | 8.18±4.16 | 8.44±4.14 | 0.048 |
| 糖化血红蛋白/% | 7.66±2.01 | 7.18±1.63 | 7.47±1.88 | ＜0.001 |
| 空腹胰岛素/(μU·mL-1) | 18.26(10.34，30.31) | 14.07(8.17，28.68) | 16.7(9.29，29.84) | 0.004 |
| 三酰甘油/(mmol·L-1) | 1.78(1.22，2.74) | 1.80(1.24，2.69) | 1.78(1.23，2.71) | 0.097 |
| 总胆固醇/(mmol·L-1) | 5.24±1.15 | 5.15±1.31 | 5.21±1.21 | 0.155 |
| 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L-1) | 1.22±0.35 | 1.28±0.39 | 1.24±0.37 | 0.010 |
| 谷氨酸转氨酶/(U·L-1) | 38.13(18.41，79.55) | 80.71(33.71，232.7) | 40.18(19.31，86.72) | ＜0.001 |
| 天冬氨酸转氨酶/(U·L-1) | 27.10±23.06 | 23.61±10.60 | 25.75±19.3 | ＜0.001 |
| 尿酸/(mmol·L-1) | 321.43±89.08 | 354.27±99.86 | 334.12±94.72 | ＜0.001 |
| 肌酐/(μmol·L-1) | 72.24±21.88 | 108.11±90.00 | 86.09±61.03 | ＜0.001 |
| eGFR/[mL·min-1·（1.73 m2）-1] | 94.71±21.50 | 66.88±25.18 | 83.96±26.68 | ＜0.001 |
| NT-proBNP/(pg·mL-1) | 42.02(22.84，70.37) | 334.9(190，769.4) | 80.71(33.71，232.7) | ＜0.001 |
| eGFR：估计的肾小球滤过率；NT-proBNP：氨基末端脑利钠肽前体。 | ||||
NT-proBNP在糖尿病患者中显著升高，因此本研究进一步探索其与糖化血红蛋白的相关性。因NT-proBNP呈显著偏态分布，通过对数转化后，采用Pearson检验发现，两者呈显著线性相关关系（β＝0.20, P＜0.001）。为使二者相关性更为明晰，采用限制性立方样条图（restricted cubic spline，RCS）分析两者相关性，发现当NT-proBNP大于24(即16 pg/mL)时两者近似直线相关（图 1）。
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| 图 1 NT-proBNP水平取对数后与糖化血红蛋白的限制性立方样条图 |
NT-proBNP在糖尿病患者中显著升高，且与糖化水平相关，同时糖尿病人群的心脏病变值得深入研究。根据AHA最新指南分类标准，将糖尿病患者分为非HF组（NT-proBNP＜125 pg/mL）和HF前期组（NT-proBNP≥125 pg/mL）。比较两组的基线状况发现，考虑为HF前期的人群年龄、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸等显著高于非HF组，而BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素显著降低，同时HF前期组的肝肾功能显著差于非HF组。
2.4 糖尿病患者全因死亡Kaplan-Meier生存曲线（图 2）显示：无HF组与HF前期组平均生存时间分别为220.02（221.61~228.24）个月和123.48（115.97~130.99）个月，两组3年、5年和10年的生存率分别为97.46%、95.66%、89.73%，复发率分别为87.83%、78.76%、57.19%。Log-rank检验结果显示，两组患者无复发生存率差异有统计学意义（χ2＝3 296.45，P＜0.001）。
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| 图 2 Kaplan-Meier生存曲线分析糖尿病患者全因死亡 |
多因素Cox回归分析（表 3）显示，采用AHA最新推荐的NT-proBNP界值将患者分为不同HF状态，HF前期是糖尿病全因死亡的独立危险因素（P＜0.001）。同时，年龄、性别、糖化血红蛋白、肾功能等均为糖尿病患者全因死亡的独立危险因素。
| 变量 | HR (95%Cl) | P值 |
| HF前期 | 1.831(1.570~2.136) | ＜0.001 |
| 年龄 | 1.041(1.033~1.049) | ＜0.001 |
| 性别 | 0.728(0.631~0.839) | ＜0.001 |
| 体质量指数 | 1.012(1.000~1.023) | 0.049 |
| 收缩压 | 1.001(0.998~1.004) | 0.408 |
| 糖化血红蛋白 | 1.059(1.019~1.100) | 0.003 |
| 三酰甘油 | 1.020(0.992~1.049) | 0.171 |
| 总胆固醇 | 1.015(0.953~1.082) | 0.637 |
| 谷氨酸转氨酶 | 1.001(0.997~1.005) | 0.571 |
| 尿酸 | 1.001(1.000~1.001) | 0.188 |
| eGFR | 0.995(0.992~0.999) | 0.011 |
| HF：心力衰竭；eGFR：估计的肾小球滤过率。 | ||
本研究主要分析血清NT-proBNP对糖尿病患者全因死亡的预测价值，但糖尿病患者基线时的并发症状也是重要的混杂因素。NHANES并非对所有患者进行问卷调查或指标检测，本研究进一步根据问卷调查结果，筛选基线时否认HF、冠心病、心绞痛等心血管病史的受试者，共纳入401人进行分析，得出HF前期仍为全因死亡的独立危险因素（表 4）。
| 变量 | HR (95%Cl) | P值 |
| HF前期 | 1.543 (1.124~2.117) | 0.007 |
| 年龄 | 1.052 (1.032~1.071) | ＜0.001 |
| 性别 | 0.607 (0.443~0.830) | 0.002 |
| 体质量指数 | 0.988 (0.961~1.016) | 0.405 |
| 收缩压 | 1.004 (0.997~1.011) | 0.233 |
| 糖化血红蛋白 | 1.083 (0.993~1.181) | 0.072 |
| 三酰甘油 | 0.886 (0.776~1.012) | 0.075 |
| 总胆固醇 | 1.084 (0.938~1.252) | 0.274 |
| 谷氨酸转氨酶 | 1.003 (0.994~1.013) | 0.508 |
| 尿酸 | 1.002 (1.000~1.004) | 0.086 |
| eGFR | 0.988 (0.979~0.997) | 0.009 |
| HF：心力衰竭；eGFR：估计的肾小球滤过率。 | ||
本研究观察到循环NT-proBNP在糖尿病患者中显著升高，与糖化血红蛋白水平显著正相关，且作为全因死亡的危险因素，独立于年龄、BMI、血压、糖化血红蛋白等传统风险指标。
NT-proBNP是脑利钠肽(BNP) 的一种无活性氨基酸片段，它在容量或压力超负荷时从心肌细胞释放，促进血管舒张和尿钠排泄。因此，它是急性HF和左心室功能障碍的典型标志物。既往研究集中于明确NT-proBNP与HF风险的关系。然而，NT-proBNP及其受体不仅通过调节血压、血容量和钠平衡来协调心血管稳态和健康，也参与机体内如葡萄糖在内的物质代谢[6]。
糖尿病患者患CVD的风险增加已得到充分证实[7]。CVD约占T2DM患者所有死亡因素的一半[8-9]。2019年ACC/AHA CVD预防指南[10]还建议评估T2DM患者的CVD风险，并接受适当的干预措施以降低风险。诸多传统风险指标如糖化血红蛋白、血压、血脂和肾功能标志物被提出作为风险分层的标志物，以及时识别个体高危患者[11]。
对于NT-proBNP在糖尿病患者中的预后价值也有诸多研究，例如在三级医疗机构开展的1年短期随访显示，NT-proBNP＞125 pg/mL的生存率显著降低[11]。在一项对心血管高危的糖尿病患者为期2.6年的随访研究[12]显示，随着NT-ProBNP升高，全因死亡率逐渐升高。另外一项研究[13]发现，T2DM患者不合并CVD且NT-proBNP水平高于125 pg/mL随机接受标准管理或强化一级预防（使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和β受体阻滞剂），2年后强化一级预防组可显著减少因CVD的住院和死亡率。这表明对NT-proBNP水平升高的T2DM患者强化的预防性治疗是有效的。然而，由于NT-proBNP升高是一个纳入标准，此项研究[13]并没有证明强化治疗对T2DM和NT-proBNP升高患者的益处是否大于NT-proBNP浓度正常的T2DM患者。
本研究的创新点在于它在低风险环境中进行了基于人群的设计，采用近30年的随访数据，报告基线NT-proBNP与全因死亡风险之间关联，研究对象是最初相对健康的糖尿病人群，并与非糖尿病人群进行对比。
在本研究的糖尿病患者中，HF前期组的空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素等指标均低于非HF组。在德国一项横断面研究[14]中，血糖正常人群中NT-proBNP值高的个体空腹血糖水平显著低于低水平NT-proBNP的个体；而在糖尿病前期和糖尿病人群中，不同水平的NT-proBNP人群之间空腹血糖水平无显著差异。在欧洲一项队列研究[6]中发现，较高水平的NT-proBNP与较低的糖尿病发展风险相关，在女性中尤为明显。提示循环NT-proBNP水平可能与血糖控制负相关。然而高NT-proBNP水平可显著增加糖尿病患者的心血管并发症的风险[6]。另有研究[15]提示，糖尿病状态改变了NT-proBNP与HF患者死亡风险之间的关联，表明NT-proBNP与糖尿病之间的关系是复杂且多方面的，需要进一步研究探索其机制。
本研究有一些局限性：（1）未对不同的死因进行分类，明确诸如肾脏、心血管等不同终点事件的发生情况。（2）缺乏如心脏超声、胸心比等反映心脏功能的影像学检查，以明确基线时患者的心脏病变状况。（3）本观察性研究发现NT-proBNP是糖尿病患者全因死亡的独立危险因素，但二者不一定是因果关系。
综上所述，循环NT-proBNP水平与糖尿病显著相关，体现在非糖尿病患者循环NT-proBNP水平显著低于糖尿病患者，且NT-proBNP水平与糖化血红蛋白水平显著相关。另外，NT-proBNP水平升高也与糖尿病患者全因死亡风险较高有关，以125 ng/mL为界值时可有效提示死亡风险，也证明了AHA新版心衰管理指南中对NT-proBNP界值应用的有效性。NT-proBNP可能是用于检测糖尿病相关并发症高危无症状个体的亚临床损伤的生物标志物，并可能参与糖尿病患者的代谢重塑。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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