17号染色体长臂缺失相对罕见，涉及17q21q24区段的缺失可导致3种临床上可识别的连续基因缺失综合征：17q21.31微缺失综合征（MIM#610443）、17q23.1q23.2微缺失综合征（MIM#613355）以及Laurell等^[1]描述的17q22微缺失综合征。该区段缺失导致剂量敏感基因NOG^[1-4]和TBX2、TBX4^[5-7]的单倍剂量不足，导致后2种微缺失综合征表型的出现，且为关键因素。本例患儿17q22q23.1中包含2.287 Mb的微缺失，但不涉及NOG和TBX2、TBX4基因的缺失，本报告通过描述其临床特征及基因特点，结合既往报道病例，进一步丰富疾病表型，以及对基因与表型的关系进行探讨。

1 病例资料及文献回顾 1.1 病例资料 1.1.1 患儿病史

患儿女性，胎龄38⁺³周，经阴娩出，G2P2；Apgar评分：出生后1 min为9分（呼吸减1分），5 min、10 min均为10分；羊水、脐带、胎盘无异常。出生体质量2.3 kg（P3），身高47 cm（P10~P50），头围30 cm（＜P3）。母孕6周时开始接受胎儿B超检查，提示胎儿小于孕周，孕期无其他特殊情况。患儿生后5 h出现黄疸，因“新生儿ABO血型不合溶血病”收入NICU。患儿表现出特殊面容：眼距宽、外眦上斜、双眼内斜视、耳位低、薄唇、口角下斜、高腭弓、小下颌；同时伴有肢体异常：右手小指屈伸不全，足趾侧弯（图 1）。听诊患儿心脏闻及Ⅱ/Ⅵ级杂音，心脏超声提示动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）。入住新生儿科后给予静注人免疫球蛋白、蓝光照射等对症治疗，黄疸控制在安全范围。生后约48 h患儿出现呼吸困难并进行性加重，给予经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure, CPAP）辅助通气10 d，撤机后仍有气促、三凹征阳性，经皮血氧饱和度正常。住院期间完善血常规、肝功能、肾功、心肌酶、血生化、甲功检查，均正常；TORCH检查、乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等相关病原体检测均阴性。

住院12 d出院，出院后患儿仍有气促、吸气时胸骨上下窝凹陷等呼吸困难表现，随年龄增长逐渐缓解，至约1岁时消失。患儿早期喂养困难：不会吸吮，需用小勺喂奶。7个月时随诊：体质量3.8 kg、身长58 cm、头围39.0 cm，竖颈不稳、不会翻身、不会抓物。儿童保健科0~6岁儿童神经心理发育量表评估：发育商30分，智龄相当于2月龄，心脏彩超提示动脉导管未闭（2 mm）仍存在，气管支气管CT三维重建无异常。之后患儿未定期随诊。患儿1岁6个月时，儿童保健科评估：体质量6.4 kg（＜P3）、身长68 cm（＜P3）、头围44.2 cm（＜P5），不会行走、可扶站、仅能发无意义单音，牙齿未萌出；0~6岁儿童神经心理发育量表评估：发育商45分，智龄8.5分。评估结果提示患儿全面发育迟缓。

患儿1岁8个月时因发热、腹胀住院，入院后腹部立位片提示肠梗阻，腹部超声肝、胆、胰、脾、双肾未见异常；血浆氨正常，总淋巴细胞亚群、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM、IgE）均无异常。虽给予积极抗感染等治疗，但患儿仍死于严重感染。

1.1.2 患儿染色体分析及基因检测

患儿染色体G显带核型分析结果示46，XX，正常核型（图 2）。全外显子测序：染色体17q22q23.1区（55 729 416~58 156 275）存在约2.287 Mb的片段缺失，包含TRIM37、CLTC、MKS1、PTRH2等OMIM（online Mendelian inheritance in man）数据库收录的51个基因（图 3）。

1.2 文献回顾

以“17q22缺失”“17q23缺失”“染色体缺失”为关键词，在中国知网、万方数据库进行检索，以“17q22 deletion”“17q23 deletion”“chromosome deletion”在pubmed数据库进行检索，筛选包含17q22、17q23.1区域缺失的文献，共获取19篇（1992年—2022年）。其中，2008年及之前报道的患者均通过染色体核型分析诊断；之后报道的病例不仅进行了细胞遗传学检测，且进行了分子遗传学检测，进一步明确了缺失位点、大小及所涉及基因，更有助于了解基因型-临床表型之间的关系。因此，进一步对2008年之后报道的病例进行筛选，发现9例（6篇文献）与本例患儿基因缺失区域有重叠（图 4）。结合本例患儿，对17q22微缺失临床特点进行汇总（表 1）。

2 讨论

Park等^[12]首先于1992年报道1例del（17）q21.3q23婴儿，表现出特殊的先天性异常表型，包括小短头畸形、特殊面容、手指及足趾异常、气管食管瘘及全面发育迟缓等。此后陆续有相似表型的病例报道，染色体G显带核型分析显示缺失范围多集中于17q21q24区段^[13-19]。随着基因检测技术的进步，尤其是比较基因组杂交微阵列（array-based comparative genomic hybridization, aCGH）、单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array, SNP array）等技术的应用，涉及该区段缺失的病例报道逐渐增多，同时也进一步明确了缺失的位点、大小及包含的基因，使疾病基因型-表型之间的相关性更明确。

17q23.1q23.2微缺失综合征临床特征包括骨骼肌肉异常（细长指、胫骨扭转、髋臼畸形、膝关节和肘关节屈伸受限），心脏异常（动脉导管未闭、房间隔缺损），发育迟缓及小头畸形^[5]。此外，Karolak等^[6]报道了1例17q23.1q23.2区约2.2 Mb缺失的新生儿，其合并肺动脉高压及肺发育不良，于生后14 h死亡；邓妍等^[20]报道1例产前诊断为原发性肺发育不良伴17q23.1q23.2微缺失病例，其于胎儿期引产。Nimmakayalu等^[8]报道了1例17q22q23.2微缺失患儿，其除有肺动脉高压表现外，还有甲状舌管囊肿独特表型。剂量敏感基因TBX2和TBX4缺失可能与这些表型有关^{[5-6, 8, 20]}。TBX2、TBX4属于T-box基因家族，参与调控胚胎的形成和肢体的发育。大量动物模型研究^[21-26]显示，TBX2及TBX4在肢体、心脏及肺的发育中起重要作用。

Laurell等^[1]在2013年描述6例涉及17q22缺失的患儿，共同临床特征包括特殊面容（薄唇、狭小眼裂、大球形鼻子、内眦赘皮、外眦上斜、眼距宽、小下颌等），骨和关节畸形[指（趾）关节粘连、关节挛缩、短指、指趾侧弯、脊椎畸形]，智力障碍，传导性耳聋等。这些患儿虽然与17q23.1q23.2微缺失患儿存在一些相同症状，但骨骼关节及面部表型存在明显差异，提示一种新的综合征。aCGH检测显示6例患儿有共同的基因缺失，即NOG基因缺失。其他文献^[3-4]也显示，NOG缺失患儿均表现包括面部畸形、指（趾）关节粘连等NOG相关的骨和关节特征。而Durmaz等^[9]报道了1例不涉及NOG的17q22微缺失综合征，患儿未表现出任何骨骼的异常。NOG基因主要编码蛋白质Noggin，其能促进软骨、关节形成，以及神经管生长^[27]。NOG基因突变可导致骨骼发育异常及听骨链小关节完全融合所致的传导性耳聋^[28]。目前已发现5种与NOG突变相关的综合征，包括近端指（趾）骨间关节粘连、多发性骨性连接综合征Ⅰ型、跗骨-腕骨融合综合征、B2型短指症及镫骨关节僵硬伴拇指（趾）宽大综合征。

本例患儿染色体17q22q23.1缺失2.287 Mb，表现出与17q22微缺失综合征相似的面部特征（眼裂小、斜视、薄唇、小下颌等），肢体异常主要为趾侧弯及小指屈伸不全，发育异常主要为身材矮小、智力障碍、语言发育迟缓；此外，还表现宫内发育迟缓、小头畸形、心脏异常（PDA）、生后呼吸困难和喂养困难、乳牙萌出延迟等特征。本例患儿与17q22微缺失综合征及17q23.1q23.2微缺失综合征有重叠的临床表型，但未涉及NOG和TBX2、TBX4基因缺失，说明除这些经典基因外，缺失区域的其他基因也参与了疾病表型的形成，其基因型与表型之间的相关性需进一步探索。因此，本报告通过筛选绘制文献中9例与本例患儿染色体缺失区域重叠的患儿染色体缺失区域，来总结其临床特点。

Khattab等^[10]报道的1例17q22q23.1缺失3.54 Mb患儿表现出相似的面部特征、指（趾）关节粘连及PDA，但不涉及NOG和TBX2、TBX4基因缺失。Khattab等绘制了2个候选基因区域，包括SEP4、TEX14、SUPT4H1、HSF5和TUMD1、APPBP2、DHX40、PPM1D、USP32。本例患儿有重叠的缺失基因，这些基因有可能成为未来进行功能分析的候选基因。Coppola等^[11]报道的1例17q22q23.1缺失患儿也不涉及NOG、TBX2、TBX4缺失，其除了小头畸形外，未表现出其他骨骼或面部畸形，主要异常表型为严重的癫痫发作，与本例患儿表型差异明显，且本例患儿无癫痫表现，提示癫痫相关基因在两者重叠区域之外。

Pang等^[4]报道1例17q22缺失1.6 Mb的患儿，其包括NOG在内的13个基因缺失，表现为指、趾关节粘连，但该例患儿不伴有智力障碍。Pang等^[4]定义了17q22上2个智力障碍致病基因区域，分别为TOM1L1、COX11、STXBP4、HLF、MMD，以及MSI2、CUEDC1、VEZF1、SRSF1。后者部分在本例患儿染色体缺失范围内，包括CUEDC1、VEZF1、SRSF1，但本例患儿表现出明显的生后精神运动发育迟缓、智龄落后。因此这些基因是否参与智力障碍表型，仍需进一步研究。

Laurell等^[1]发现，患儿1有主动脉发育不良、PDA，存在DYNLL2、OR4D1、OR4D2、MSX2P1、MSK1缺失；Khattab等^[10]报道的患儿有肺动脉高压、PDA表型和MSK1缺失；本例患儿有PDA表型及MSK1缺失。此外，Pang等^[4]和Durmaz等^[9]报道的病例有涉及MSK1基因缺失，但心脏情况不详。因此，MSK1与心脏异常表型的关系值得探讨。

此外，本例患儿染色体缺失的目前已知的OMIM致病基因包括TRIM37、PTRH2、CLTC、MSK1、TEX14、RNF43、EPX、MPO、RAD51C。其中CLTC、RNF43、MPO参与显性遗传，分别与常染色体显性智力障碍56型（OMIM：617854）、锯齿状息肉病综合征（OMIM：617108）、阿尔茨海默病（OMIM：104300）有关，这些基因与疾病表型的关系需进一步探讨。

综上所述，本研究报告1例染色体17q22q23.1缺失约2.287 Mb的患儿，缺失区域包含51个基因，不涉及NOG及TBX2、TBX4缺失。其主要表型包括宫内发育迟缓、特殊面容、小头畸形、指趾畸形、先天性心脏病及生长发育迟缓等。本研究进一步丰富了该区域基因缺失的临床表型及基因型，但该区域基因与表型之间的关系仍需进一步研究。

利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。