2023, Vol. 30
白塞综合征（Behçet’s syndrome, BS）是一种病因不明的变异性血管炎，可累及眼、肠道、心脏、血管、关节、神经和血液系统[1]。内脏受累常提示疾病预后不佳，肠道、心脏、血管、血液和神经系统受累可能引起患者死亡[2]。BS在古丝绸之路沿线的国家高发，又称为“丝绸之路病”；其中，土耳其发病率最高，约240例/10万人，而中国发病率约14例/10万人[3-4]。
叉头框蛋白O（forkhead box O, FOXO）家族在哺乳动物中存在4个基因，分别为FOXO1、FOXO3、FOXO4和FOXO6，其共同特征是有叉状的DNA结合结构域。其中，最重要的成员是FOXO3，也称为FOXO3a，参与细胞增殖、凋亡、自噬、氧化应激和衰老等过程[5-6]。既往研究[6-8]提示，FOXO3与人类长寿相关，其下调促进肿瘤发生，且与几种癌症预后不良和耐药性相关。但近来研究[5]发现，FOXO3可调节T细胞活化、分化和T细胞功能，调节B细胞增殖，在免疫疾病中发挥重要作用，可成为免疫疾病治疗的潜在靶点。目前，尚缺乏FOXO3在BS领域的机制研究。本文总结FOXO3的生物学功能以及对免疫系统的影响，分析FOXO3在BS发生和发展中的潜在作用。
1 FOXO3蛋白的结构和功能 1.1 生物学结构FOXO3基因位于6号染色体长臂2区1带[7]，FOXO3相对分子质量约为71 000，由5个主要结构域组成：1个高度保守的FOX家族成员具有的翼状螺旋结构，负责FOXO3和DNA之间的相互作用；2个核定位序列参与FOXO3因子的重新定位；1个核输出序列；1个C末端反式激活结构域，是FOXO3下游基因反式激活的基础，包含1个蛋白激酶B磷酸化位点和14-3-3结合基序，在FOXO3蛋白和DNA复合物的稳定性上起关键作用[7]。
1.2 生物学功能FOXO3转录因子是进化上保守的FOXO家族的成员之一，在多种生物过程中发挥着重要作用，如抑制有氧糖酵解、减轻氧化应激、促进DNA损伤修复、促进/抑制细胞凋亡、激活自噬、调节免疫和抑制炎症等[9-11]。在前列腺癌中，使用siRNA抑制FOXO3表达可促进葡萄糖摄取，乳酸和ATP的产生，FOXO3的过表达在一定程度上降低了糖酵解水平[12]。FOXO3可通过靶向凋亡基因促进细胞凋亡，如Bcl-2家族促凋亡蛋白BIM（BCL2L11）[13]和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）。FOXO3可激活自噬相关基因3（autophagy related gene 3, ATG3）和RNA结合基序蛋白47（RNA binding motif protein 47, RBM47）形成循环并促进自噬[10]，也可促进Bcl-2/腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3, BNIP3）上调介导线粒体自噬[14]。FOXO3可以通过抑制NF-kB活性来调节辅助性T细胞的活化和耐受性，并且抑制炎性细胞因子的产生[15]。研究[16]表明，小鼠腹膜巨噬细胞中FOXO3过表达可诱导IκB mRNA和蛋白质水平升高，同时降低核NF-κB p65水平，从而抑制NF-κB活化和炎症反应。滤泡辅助性T细胞（follicular helper T, Tfh）相关研究[17]发现，FOXO3能够与IL-21启动子结合并调节IL-21分泌，FOXO3在调节Tfh分化和IL-21产生中起关键作用。调节FOXO3活性可能有利于增强或预防抗体介导的免疫反应。
FOXO3的上述生物学效应受到翻译后修饰、蛋白质稳定性和蛋白质-蛋白质相互作用的活性调节[9]。FOXO3的翻译后修饰包括磷酸化、去磷酸化、乙酰化和去乙酰化。上述过程影响其在细胞核和细胞质中的定位，这决定了FOXO3的生物学活性[18]。乙酰化能促进FOXO3驱动的细胞凋亡，近期研究[19]证明一种特定的c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）依赖的S574磷酸化形式（p-FOXO3）是具有凋亡特异性的。p-FOXO3可选择性地结合到凋亡前启动子，作为Bcl-2的转录抑制因子，并诱导肝细胞和单核细胞凋亡。FOXO3乙酰化是S574磷酸化和细胞凋亡的必要条件，而去乙酰化酶SIRT1和SIRT7过表达都能够在体外和体内使FOXO3去乙酰化，从而阻止FOXO3在S574位点磷酸化并阻断凋亡。FOXO3的转录活性取决于其磷酸化状态，被丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（又称蛋白激酶B，PKB）磷酸化后，p-FOXO3与14-3-3蛋白结合并从细胞核转移至细胞质。同时，FOXO3上的核定位信号被隐藏，阻止FOXO3重新进入细胞核，使FOXO3在细胞质中富集，转录活性受到抑制，也抑制了FOXO3介导的多种细胞功能[20-21]。此外，三结构域家族蛋白33（tripartite motif containing 33, TRIM33）通过抑制FOXO3泛素化和降解，能避免细胞凋亡[22]。而p-FOXO3与E3泛素连接酶相互作用并发生多次泛素化，可导致FOXO3蛋白降解。当AKT通路被抑制时，去磷酸化的FOXO3会在细胞核中积累，并激活多种靶基因的表达[23]。
2 Th1/Th17/Treg失衡和BSBS的发生与环境、遗传和免疫紊乱相关[24]。免疫紊乱是BS发生发展的基石，其中辅助性T细胞（T helper cell, Th）1、Th17和调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）功能改变起重要作用[25]。BS的免疫发病机制由自身炎症性反应和自身免疫性反应共同参与[24, 26]。BS的发生过程大致为：环境或内源性刺激激活固有免疫系统，产生过量炎性细胞因子，如白细胞介素（interleukin, IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），这些细胞因子激活适应性免疫系统，导致T细胞活化（如Th1、Th17、Th22分化）和Treg细胞表达下调，进而刺激中性粒细胞、上皮细胞等介导组织炎症反应发生。
Th1免疫反应促进BS发生及活动。IL-12和γ干扰素（interferon-γ, IFN-γ）诱导产生大量转录因子T-bet，从而促进CD4+T细胞分化为Th1细胞，分泌IFN-γ和IL-2等细胞因子，参与细胞介导的免疫应答。Th1细胞分化和相关细胞因子的表达水平升高与BS活动相关。活动期BS患者Th1型细胞因子，如IL-2，IL-12，IL-18和IFN-γ水平增加[27]。Touzot等[28]研究发现在BS中，IFN-α可以通过促进IL-10分泌抑制Th1炎性反应。
Th17细胞在自身免疫性疾病的机制研究中处于中心地位，在BS机制研究中也十分重要。IL-6、肿瘤生长因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）、IL-21和IL-23通过激活RORγt和STAT3等转录因子促进CD4+T细胞向Th17细胞分化并产生IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α等细胞因子，继而动员、募集及活化中性粒细胞介导的组织炎症反应。活动期BS患者的血清IL-17水平升高，疾病活动也可促进Th17细胞分化[27, 29]。Puccetti等[30]通过基因表达网络分析提示BS患者和健康对照的外周血差异基因功能富集在免疫应答，特别是Th17和Ⅰ型干扰素相关基因上调，并通过流式细胞荧光分选技术确认了Th17极化。
Treg细胞可以抑制效应T细胞反应。Treg和Th1/Th17细胞之间保持适当的平衡才能在保持有效免疫力的同时，防止自身免疫性疾病发生。在TGF-β单独作用下，活化的初始CD4+T细胞分化为Treg细胞，Foxp3为重要的转录因子。Treg细胞可以分泌抑炎的细胞因子，例如IL-10、IL-35和TGF-β[27]。Albayrak等[29]研究表明，BS葡萄膜炎患者IL-10产生受损，提示Treg功能障碍可能在BS葡萄膜炎发生中发挥作用；IFNα-2a治疗有效可能与Treg细胞功能恢复、Th17细胞受抑制以及CD4+T细胞和单核细胞上TLR表达减少有关。此外，其他免疫细胞介导的免疫反应也参与BS的发生发展，包括B细胞[31]、CD8+T细胞[32-33]、巨噬细胞[34]、NK细胞[35]、γδT细胞[25]等。
3 FOXO3作为BS的潜在治疗靶点 3.1 FOXO3影响Th1/Th17/Treg平衡研究[36]证明，STAT3通过直接与启动子结合来上调转录因子FOXO1和FOXO3，能广泛地影响T细胞活化和凋亡，STAT3可通过上调FOXO1/FOXO3表达来限制T细胞的IL-2分泌水平，从而保护T细胞免于凋亡。FOXO3在Th1/Th17/Treg细胞分化及相关免疫反应中起重要作用。与野生型相比，FOXO3缺陷型MRL/lpr（系统性红斑狼疮模型）小鼠产生过度活化的Th细胞并产生更多的Th1和Th2型细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IFN-γ[15]。FOXO3过表达可显著减弱脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）对细胞增殖和Th1/Th17型促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β释放的促进作用[37]。Park等[38]研究发现，结节性硬化复合物1（tuberous sclerosis complex 1, TSC1）缺陷型Treg细胞中的FOXO3缺失在很大程度上促进Treg细胞向Th17细胞转化。Wei等[39]研究发现，FOXO3通过抑制IL-23受体表达可负向调节致病性Th17细胞反应，而miR-223-3P抑制转录因子FOXO3表达后能促进Th17细胞反应。
FOXO3是Foxp3的关键激活剂，可促进Foxp3基因的表达，进而促进Treg细胞分化[40]。Du等[41]发现，巨噬细胞刺激（macrophage stimulating, MST）激酶可同时激活FOXO1及FOXO3，并抑制TCR刺激的TCR信号下游AKT以促进Foxp3表达和Treg发育，为更好地治疗自身免疫疾病提供了新思路。Ouyang等[42]研究T细胞特异性缺失FOXO1和FOXO3转录因子的小鼠，发现Treg细胞缺陷使多个内脏系统发生炎症紊乱；FOXO1和FOXO3蛋白与Foxp3位点结合并能控制Foxp3启动子活性；转录组学分析提示，FOXO蛋白调节Treg细胞相关基因的表达。因此，FOXO3对Treg细胞分化具有重要作用。
3.2 BS相关致病通路参与FOXO3影响Th1/Th17/Treg平衡 3.2.1 AKT/mTOR通路Liang等[43]报道了AKT/mTOR通路激活可影响BS患者树突状细胞（dendritic cells, DCs）产生细胞因子。该研究发现，miR-155通过激活AKT/mTOR信号通路和影响活动期BS患者DCs的自噬过程，改变了DCs产生TNF-α、IL-6和IL-1β的水平。
既往研究[44]提示，抑制AKT可以增加FOXO3的活性并促进Treg的形成。当AKT通路被抑制，去磷酸化的FOXO3会在细胞核中积累，并激活各种靶基因的表达[23]。Delgoffe等[45]发现，免疫细胞表达的配体信号素4A（semaphorin 4A, Sema4A）和Treg细胞表达的受体神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1, Nrp1）在体外和体内炎症部位相互作用，增强Treg细胞的功能和存活。Nrp1与Sema4A连接后通过磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）抑制AKT在细胞和免疫突触的磷酸化，增加了FOXO3的核定位，可限制Treg细胞介导的肿瘤诱导的耐受性，而不诱导自身免疫。
雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）参与调控T细胞生长发育，包括Th17、Treg等细胞的分化过程。FOXO家族蛋白在Treg的发育和功能中也是必不可少的[46]。Park等[38]发现TSC1缺失减弱了mTORC2和AKT介导的FOXO1/FOXO3磷酸化的激活。TSC1缺陷Treg细胞中FOXO3的缺失在很大程度上加速了Treg细胞向Th17细胞转化。此外，在TSC1缺陷小鼠和TSC1/FOXO3双敲除小鼠Treg中IL-17A产量的增加可以被雷帕霉素治疗阻断，突出了mTORC1激活对Treg功能和稳定性损害的主要影响。
3.2.2 TGF-β信号通路比较土耳其和日本的2项BS全基因组关联分析（GWAS）研究结果，搜索疾病相关有显著差异的通路，发现前10项中有6条通路重叠，包括TGF-β通路和MAPK通路等[47]。Shimizu等[48]研究发现，BS皮肤病变中CD4+T细胞内TGF-β的表达量明显高于非BS结节性红斑的CD4+T细胞。
FOXO蛋白已被证明是TGF-β信号通路下游的辅激活因子，通过与SMAD蛋白相互作用，最终微调TGF-β诱导的转录程序，该途径对诱导型Treg（induced Treg, iTreg）细胞的发育也至关重要。iTreg在胸腺外发育，研究[49]表明其是肠道中Treg细胞的一个重要群体。Ouyang等[42]研究显示，T细胞特异性缺失FOXO1和FOXO3转录因子的小鼠出现致命的多灶性炎症紊乱，部分原因是Treg细胞缺陷。FOXO3以Treg细胞固有的方式调节TGF-β诱导的Foxp3表达，与FOXO3结合Foxp3位点并控制Foxp3启动子活性的能力一致。转录组分析表明，FOXO3调节额外的Treg细胞相关基因的表达，是抑制Treg细胞获得效应T细胞特性的必要条件。因此，TGF-β信号通路参与FOXO3蛋白在指定Treg细胞谱系中起着关键作用。
3.3 FOXO3介导Th1/Th17/Treg失衡在BS中的潜在作用FOXO3的转录水平在各种自身免疫性疾病中下调。FOXO3表达降低促进Th细胞产生Th1和Th2型细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IFN-γ；当FOXO3过表达，可减少Th1/Th17型促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β释放的促进作用；激活FOXO3，可促进Treg发育。同时，这些细胞因子与Th1/Th17/Treg型免疫反应及BS的发生发展相关。此外，FOXO3在自身免疫疾病发病机制中的作用可能与翻译后修饰（尤其是磷酸化）相关，如阻断p-FOXO3激活可影响狼疮肾炎炎症和纤维化[21]。FOXO3翻译后修饰也可能与BS发病机制相关。
动物模型实验提示FOXO3通过影响Th1/Th17/Treg平衡成为了自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。FOXO3a缺陷型MRL/lpr小鼠可产生过度活化的Th细胞并产生更多的Th1和Th2型细胞因子[15]。雌性C57BL/6（B6, 10周龄）小鼠模型的研究[39]结果提示，miR-223-3p通过抑制转录因子FOXO3表达，促进实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis, EAU）中的Th17细胞反应。LPS的刺激导致类风湿关节炎-成纤维样滑膜细胞中FOXO3表达下调以及炎性细胞因子分泌增强；FOXO3或TRIM3过表达降低了大鼠胶原诱导的关节炎；FOXO3a过表达可显著减弱LPS对细胞增殖和对TNF-α、IL-6和IL-1β释放的促进作用[37]。
3.4 靶向FOXO3的潜在治疗方案临床研究和基础研究也支持FOXO3作为自身免疫性疾病和肿瘤的潜在治疗靶点。系统性红斑狼疮患者B细胞中的FOXO3水平与患者疾病活动度负相关，并且在抗dsDNA升高的患者中降低[50]。FOXO3可能通过抑制促炎反应在糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）对系统性红斑狼疮的治疗过程中发挥了至关重要的作用。进一步研究[51]发现，通过抑制PI3K/AKT介导的FOXO3磷酸化和阻滞细胞核内FOXO3，GC使FOXO3表达上调；并且FOXO3可能通过与NF-κB p65蛋白相互作用，参与GC介导的NF-κB活性抑制过程。抑制剂LY294002阻断FOXO3磷酸化、抑制PI3K/AKT/FOXO3通路，随后细胞核中FOXO3上调，导致MRL/lpr小鼠肾脏炎症和纤维化程度加重。并且，FOXO3的上调导致了肾功能改善和循环抗dsDNA抗体的降低，提示靶向阻断FOXO3磷酸化过程和上调FOXO3有望成为治疗狼疮肾炎的新策略[21]。
在肿瘤的治疗中，几种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）已被开发用于治疗恶性肿瘤。吉非替尼主要抑制HER2酪氨酸激酶活性，而拉帕替尼靶向EGFR和HER2的酪氨酸激酶活性。两种TKI都被证明可以通过FOXO3-FOXM1轴起作用[52]。
FOXO3也受microRNAs（如miR-155）的调控，参与自身免疫性疾病的发生、发展和转归。一项关于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的研究[53]发现，RA滑膜组织中miR-155表达与FOXO3表达负相关，与炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放正相关。RA滑膜组织分离出的成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes, FLS）中，miR-155可抑制FOXO3的表达。miR-155还通过靶向FOXO3促进FLS增殖并分泌炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α。上述研究提供了分子药物和microRNA等治疗措施通过阻断FOXO3磷酸化或上调FOXO3，有望成为治疗自身免疫病和肿瘤新策略的一些科学依据，为FOXO3治疗BS提供了新的研究方向。
4 小结FOXO3在细胞凋亡、免疫和炎症等多种生物过程中发挥着重要作用。Th1/Th17/Treg失衡是BS发生发展的重要环节，FOXO3可通过多个环节影响Th1/Th17/Treg细胞分化及相关免疫反应。此外，翻译后修饰决定FOXO3的生物学活性，影响各种靶基因的表达，也参与了多种风湿免疫疾病的发病机制。由此，靶向FOXO3可能成为BS治疗的新方法。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
| [1] |
HATEMI G, SEYAHI E, FRESKO I, et al. One year in review 2021: Behçet's syndrome[J]. Clin Exp Rheumatol, 2021, 39(5): 3-13.
[DOI]
|
| [2] |
KARADAG O, BOLEK E C. Management of Behcet's syndrome[J]. Rheumatology (Oxford), 2020, 59(suppl 3): iii108-iii117.
|
| [3] |
THOMAS T, CHANDAN J S, SUBRAMANIAN A, et al. Epidemiology, morbidity and mortality in Behçet's disease: a cohort study using The Health Improvement Network (THIN)[J]. Rheumatology (Oxford), 2020, 59(10): 2785-2795.
[DOI]
|
| [4] |
DAVATCHI F, CHAMS-DAVATCHI C, SHAMS H, et al. Behcet's disease: epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2017, 13(1): 57-65.
[DOI]
|
| [5] |
XU S S, MA Y B, CHEN Y T, et al. Role of forkhead box O3a transcription factor in autoimmune diseases[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 92: 107338.
[DOI]
|
| [6] |
LIU Y, AO X, DING W, et al. Critical role of FOXO3a in carcinogenesis[J]. Mol Cancer, 2018, 17(1): 104.
[DOI]
|
| [7] |
HABROWSKA-GÓRCZYŃSKA D E, KOZIEŁ M J, KOWALSKA K, et al. FOXO3a and its regulators in prostate cancer[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(22): 12530.
[DOI]
|
| [8] |
CALISSI G, LAM E W F, LINK W. Therapeutic strategies targeting FOXO transcription factors[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(1): 21-38.
[DOI]
|
| [9] |
XU C, VITONE G J, INOUE K, et al. Identification of a novel role for Foxo3 isoform2 in osteoclastic inhibition[J]. J Immunol, 2019, 203(8): 2141-2149.
[DOI]
|
| [10] |
QIN Y, SUN W, WANG Z H, et al. RBM47/SNHG5/FOXO3 axis activates autophagy and inhibits cell proliferation in papillary thyroid carcinoma[J]. Cell Death Dis, 2022, 13(3): 270.
[DOI]
|
| [11] |
CAO G D, LIN M N, GU W, et al. The rules and regulatory mechanisms of FOXO3 on inflammation, metabolism, cell death and aging in hosts[J]. Life Sci, 2023, 328: 121877.
[DOI]
|
| [12] |
ZHOU K Q, WEI Y B, LI X R, et al. MiR-223-3p targets FOXO3a to inhibit radiosensitivity in prostate cancer by activating glycolysis[J]. Life Sci, 2021, 282: 119798.
[DOI]
|
| [13] |
FUSI L, PAUDEL R, MEDER K, et al. Interaction of transcription factor FoxO3 with histone acetyltransferase complex subunit TRRAP modulates gene expression and apoptosis[J]. J Biol Chem, 2022, 298(3): 101714.
[DOI]
|
| [14] |
HE C, LU S, WANG X Z, et al. FOXO3a protects glioma cells against temozolomide-induced DNA double strand breaks via promotion of BNIP3-mediated mitophagy[J]. Acta Pharmacol Sin, 2021, 42(8): 1324-1337.
[DOI]
|
| [15] |
LIN L, HRON J D, PENG S L. Regulation of NF-kappaB, Th activation, and autoinflammation by the forkhead transcription factor Foxo3a[J]. Immunity, 2004, 21(2): 203-213.
[DOI]
|
| [16] |
SENOKUCHI T, LIANG C P, SEIMON T A, et al. Forkhead transcription factors (FoxOs) promote apoptosis of insulin-resistant macrophages during cholesterol-induced endoplasmic reticulum stress[J]. Diabetes, 2008, 57(11): 2967-2976.
[DOI]
|
| [17] |
QI H Y, TIAN D, LI M Y, et al. Foxo3 promotes the differentiation and function of follicular helper T cells[J]. Cell Rep, 2020, 31(6): 107621.
[DOI]
|
| [18] |
LINK W. Introduction to FOXO biology[J]. Methods Mol Biol, 2019, 1890: 1-9.
|
| [19] |
LI Z, BRIDGES B, OLSON J, et al. The interaction between acetylation and serine-574 phosphorylation regulates the apoptotic function of FOXO3[J]. Oncogene, 2017, 36(13): 1887-1898.
[DOI]
|
| [20] |
PLAS D R, THOMPSON C B. Akt activation promotes degradation of tuberin and FOXO3a via the proteasome[J]. J Biol Chem, 2003, 278(14): 12361-12366.
[DOI]
|
| [21] |
ZHAO C M, GU Y B, CHEN L Y, et al. Upregulation of FoxO3a expression through PI3K/Akt pathway attenuates the progression of lupus nephritis in MRL/lpr mice[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 89(Pt A): 107027.
|
| [22] |
ZOU D B, MOU Z Y, WU W L, et al. TRIM33 protects osteoblasts from oxidative stress-induced apoptosis in osteoporosis by inhibiting FOXO3a ubiquitylation and degradation[J]. Aging Cell, 2021, 20(7): e13367.
[DOI]
|
| [23] |
JIA Y, MO S J, FENG Q Q, et al. EPO-dependent activation of PI3K/Akt/FoxO3a signalling mediates neuroprotection in in vitro and in vivo models of Parkinson's disease[J]. J Mol Neurosci, 2014, 53(1): 117-124.
[DOI]
|
| [24] |
LECCESE P, ALPSOY E. Behçet's disease: an overview of etiopathogenesis[J]. Front Immunol, 2019, 10: 1067.
[DOI]
|
| [25] |
SALMANINEJAD A, ZAMANI M R, SHABGAH A G, et al. Behçet's disease: an immunogenetic perspective[J]. J Cell Physiol, 2019, 234(6): 8055-8074.
[DOI]
|
| [26] |
LE JONCOUR A, MARTOS R, LOYAU S, et al. Critical role of neutrophil extracellular traps (NETs) in patients with Behcet's disease[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(9): 1274-1282.
[DOI]
|
| [27] |
TONG B N, LIU X L, XIAO J, et al. Immunopathogenesis of Behcet's disease[J]. Front Immunol, 2019, 10: 665.
[DOI]
|
| [28] |
TOUZOT M, CACOUB P, BODAGHI B, et al. IFN-α induces IL-10 production and tilt the balance between Th1 and Th17 in Behçet disease[J]. Autoimmun Rev, 2015, 14(5): 370-375.
[DOI]
|
| [29] |
ALBAYRAK O, ORAY M, CAN F, et al. Effect of interferon Alfa-2a treatment on adaptive and innate immune systems in patients with Behçet disease uveitis[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2019, 60(1): 52-63.
[DOI]
|
| [30] |
PUCCETTI A, FIORE P F, PELOSI A, et al. Gene expression profiling in Behcet's disease indicates an autoimmune component in the pathogenesis of the disease and opens new avenues for targeted therapy[J]. J Immunol Res, 2018, 2018: 4246965.
|
| [31] |
KAEGI C, WUEST B, SCHREINER J, et al. Systematic review of safety and efficacy of rituximab in treating immune-mediated disorders[J]. Front Immunol, 2019, 10: 1990.
[DOI]
|
| [32] |
TEDESCHI V, PALDINO G, PALADINI F, et al. The impact of the 'mis-peptidome' on HLA classⅠ-mediated diseases: contribution of ERAP1 and ERAP2 and effects on the immune response[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(24): 9608.
[DOI]
|
| [33] |
PARK Y J, PARK M J, PARK S, et al. CD11c is upregulated in CD8+T cells of patients with Behçet's disease[J]. Clin Exp Rheumatol, 2016, 34(6 Suppl 102): S86-S91.
|
| [34] |
NAKANO H, KIRINO Y, TAKENO M, et al. GWAS-identified CCR1 and IL10 loci contribute to M1 macrophage-predominant inflammation in Behçet's disease[J]. Arthritis Res Ther, 2018, 20(1): 124.
[DOI]
|
| [35] |
BONACINI M, SORIANO A, ZERBINI A, et al. Higher frequencies of lymphocytes expressing the natural killer group 2D receptor in patients with Behçet disease[J]. Front Immunol, 2018, 9: 2157.
[DOI]
|
| [36] |
OH H M, YU C R, GOLESTANEH N, et al. STAT3 protein promotes T-cell survival and inhibits interleukin-2 production through up-regulation of class O Forkhead transcription factors[J]. J Biol Chem, 2011, 286(35): 30888-30897.
[DOI]
|
| [37] |
WANG M J, WU J, ZHOU E Y, et al. Forkhead box o3a suppresses lipopolysaccharide-stimulated proliferation and inflammation in fibroblast-like synoviocytes through regulating tripartite motif-containing protein 3[J]. J Cell Physiol, 2019, 234(11): 20139-20148.
[DOI]
|
| [38] |
PARK Y, JIN H S, LOPEZ J, et al. TSC1 regulates the balance between effector and regulatory T cells[J]. J Clin Invest, 2013, 123(12): 5165-5178.
[DOI]
|
| [39] |
WEI Y K, CHEN S S, SUN D M, et al. MiR-223-3p promotes autoreactive Th17 cell responses in experimental autoimmune uveitis (EAU) by inhibiting transcription factor FOXO3 expression[J]. FASEB J, 2019, 33(12): 13951-13965.
[DOI]
|
| [40] |
KERDILES Y M, STONE E L, BEISNER D R, et al. Foxo transcription factors control regulatory T cell development and function[J]. Immunity, 2010, 33(6): 890-904.
[DOI]
|
| [41] |
DU X R, SHI H, LI J, et al. Mst1/Mst2 regulate development and function of regulatory T cells through modulation of Foxo1/Foxo3 stability in autoimmune disease[J]. J Immunol, 2014, 192(4): 1525-1535.
[DOI]
|
| [42] |
OUYANG W M, BECKETT O, MA Q, et al. Foxo proteins cooperatively control the differentiation of Foxp3+ regulatory T cells[J]. Nat Immunol, 2010, 11(7): 618-627.
[DOI]
|
| [43] |
LIANG L, ZHOU Q, FENG L. Decreased microRNA-155 in Behcet's disease leads to defective control of autophagy thereby stimulating excessive proinflammatory cytokine production[J]. Arthritis Res Ther, 2021, 23(1): 135.
[DOI]
|
| [44] |
CABRERA-ORTEGA A A, FEINBERG D, LIANG Y D, et al. The role of forkhead box 1 (FOXO1) in the immune system: dendritic cells, T cells, B cells, and hematopoietic stem cells[J]. Crit Rev Immunol, 2017, 37(1): 1-13.
[DOI]
|
| [45] |
DELGOFFE G M, WOO S R, TURNIS M E, et al. Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis[J]. Nature, 2013, 501(7466): 252-256.
[DOI]
|
| [46] |
YANG K, CHI H. Tuning mTOR activity for immune balance[J]. J Clin Invest, 2013, 123(12): 5001-5004.
[DOI]
|
| [47] |
BAKIR-GUNGOR B, REMMERS E F, MEGURO A, et al. Identification of possible pathogenic pathways in Behçet's disease using genome-wide association study data from two different populations[J]. Eur J Hum Genet, 2015, 23(5): 678-687.
[DOI]
|
| [48] |
SHIMIZU J, IZUMI T, ARIMITSU N, et al. Skewed TGFβ/Smad signalling pathway in T cells in patients with Behçet's disease[J]. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30(3 Suppl 72): S35-S39.
|
| [49] |
AKSOYLAR H I, LAMPE K, BARNES M J, et al. Loss of immunological tolerance in Gimap5-deficient mice is associated with loss of Foxo in CD4+T cells[J]. J Immunol, 2012, 188(1): 146-154.
[DOI]
|
| [50] |
OTTENS K, HINMAN R M, BARRIOS E, et al. Foxo3 promotes apoptosis of B cell receptor-stimulated immature B cells, thus limiting the window for receptor editing[J]. J Immunol, 2018, 201(3): 940-949.
[DOI]
|
| [51] |
LU M D, XU W, GAO B, et al. Blunting autoantigen-induced FOXO3a protein phosphorylation and degradation is a novel pathway of glucocorticoids for the treatment of systemic lupus erythematosus[J]. J Biol Chem, 2016, 291(38): 19900-19912.
[DOI]
|
| [52] |
YAO S, FAN L Y N, LAM E W F. The FOXO3-FOXM1 axis: a key cancer drug target and a modulator of cancer drug resistance[J]. Semin Cancer Biol, 2018, 50: 77-89.
[DOI]
|
| [53] |
WANG Y X, FENG T Y, DUAN S S, et al. MiR-155 promotes fibroblast-like synoviocyte proliferation and inflammatory cytokine secretion in rheumatoid arthritis by targeting FOXO3a[J]. Exp Ther Med, 2020, 19(2): 1288-1296.
|
