2023, Vol. 30
Kruppel样因子(Kruppel-like factors, KLFs)发现于1993年，研究者在小鼠体内首次克隆出与黑腹果蝇Kruppel基因高度同源的cDNA，其编码的蛋白被命名为KLF1(又称EKLF)[1]。随着多个Kruppel样同源基因被陆续发现，该类基因编码的蛋白被称为KLFs家族。目前为止，哺乳动物体内共发现17种KLFs，根据结构与功能不同分为3个亚组[2]。结构上，KLFs包含C端和N端。C端高度保守，由3个相互串联的Cys2His2锌指基序组成，可与富含GC区的DNA序列结合。而N端呈多样性，由酸性反式激活域、Sin-3抑制因子作用域和C末端结合蛋白(C-terminal binding protein, CtBP)结合域组成，是主要的转录活性区域[3]。功能上，KLFs通过调节基因转录参与多种病理生理过程，如细胞分化、增殖、生长和凋亡[4-6]。1998年，Raul等首次报道了转化生长因子TGF-β调节基因TIEG编码一种新的Sp1样蛋白，命名为TIEG2[7]，也就是KLF11。KLF11与其他成员在结构上高度同源，被归入KLFs家族的第3亚组[8]。研究[2]显示，KLF11在多种类型的细胞和组织中发挥至关重要的作用。例如，KLF11通过增强TGF-β介导的抗增殖信号通路来抑制上皮细胞生长[7, 9]。王冠等[10]于2012年报道KLF11在肿瘤中的功能及作用机制。本文将对近年来KLF11在肿瘤中的研究进展作进一步阐述。
1 KLF11的基因特征和结构特征KLF11基因位于2号染色体2p25.1(图 1A)，全长11.5 kb，由4个外显子和3个内含子组成。KLF11蛋白含有512个氨基酸，相对分子质量为74 000。作为KLFs家族的成员，KLF11的C端与家族其他成员高度同源，为DNA结合区，含有3个Cys2His2锌指基序，能够同富含GC的DNA序列结合(Sp1样位点)。KLF11的N端由R1、R2和R3的3个抑制性结构域组成[2](图 1B)。R1结构域是一种α-螺旋抑制基序(HRM)，通过与共抑制因子mSin3A的相互作用，抑制靶基因的转录激活[11]。因此，R1抑制性结构域通常被称为mSin3A亚单位相互作用域(subunit interaction domain, SID)，SID被认为是KLF11介导转录抑制最重要的部分[2]。GeneCard[12]和Protein Atlas[13]2个公共数据库中均显示KLF11在人体组织内普遍表达，在胰腺、肝脏中表达水平最高，且主要定位于细胞核内[7](图 1C、1D)。
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| 图 1 KLF11的基因特征和结构特征以及在人体组织中表达情况 A：KLF11的染色体定位及特征性序列；B：KLF11的蛋白结构；C：KLF11细胞内的表达；D：KLF11在人体组织中的表达。nTPM：标准化后每千个碱基的转录每百万映射读取的转录本数。 |
KLF11在不同肿瘤组织中表达异常，且与患者的临床特征及预后相关，表明KLF11在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。然而，KLF11在不同癌症中的表达存在差异(表 1)。
| 文献 | 年份 | 肿瘤类型 | T/N样本量 | 检测方法 | KLF11表达 | 临床相关性 |
| Xi等[14] | 2021 | 胶质瘤 | 116/10 | 蛋白印迹免疫组化 | 上调 | 高WHO分级 |
| Wang等[18] | 2021 | 骨肉瘤 | 351/351 | 免疫组化 | 下调 | 预后/化疗反应差 |
| Viola等[16] | 2020 | 子宫内膜癌 | 147/0 | 免疫组化 | 上调 | 肿瘤转移预后差 |
| Ji等[17] | 2018 | 胃癌 | 59/59 | qRT-PCR蛋白印迹 | 上调 | 肿瘤大小/分期淋巴结转移 |
| Wang等[19] | 2015 | 卵巢癌 | 47/12 | RT-PCR | 下调 | 未报道 |
| Fernandez-zapico等[20] | 2003 | 胰腺癌 | 20/20 | Taqman PCR | 下调 | 未报道 |
| 乳腺癌 | 53/53 | |||||
| 肺癌 | 21/21 | |||||
| 肾癌 | 20/20 | |||||
| 结肠癌 | 18/18 | |||||
| T：肿瘤组织；N：正常组织；qRT-PCR：实时荧光定量聚合酶链反应；RT-PCR：反转录聚合酶链反应；Taqman PCR：Taqman探针定量PCR。 | ||||||
Xi等[14]分析对比163例恶性胶质瘤组织和207例正常脑组织的RNA-Seq结果中KLF11的表达情况，发现KLF11在肿瘤组织中表达显著上调，其高表达与患者预后负相关。同时，Xi等[14]进一步通过蛋白质印迹法(Western blotting, WB)及免疫组化技术在蛋白水平验证了KLF11在肿瘤组织中表达上调，KLF11高表达是预后不良的独立危险因素。Li等[15]发现KLF11在胶质瘤中高表达，且可以作为胶质瘤的预后和诊断标志物。Viola等[16]发现KLF11在子宫内膜癌组织中亦有表达，通过对147例子宫内膜癌组织芯片进行免疫组化检测发现，KLF11蛋白在细胞核和细胞质中均有定位，与Xi等[14]研究结果类似。子宫内膜癌患者肿瘤组织中KLF11核染色评分高的患者预后较差，而细胞质内KLF11染色评分水平与预后无关，推测KLF11在肿瘤中发挥的功能可能存在细胞内空间特异性。但该研究缺乏正常对照，KLF11在正常子宫内膜组织中的表达尚不清楚[16]。Ji等[17]检测了59对胃癌组织和正常胃组织样本，发现KLF11的mRNA和蛋白水平在肿瘤组织中表达上调，在多种细胞系中的检测也验证了这一结果。此外，KLF11高表达与局部淋巴结转移及分期较晚相关[17]。但研究样本量有限，KLF11在胃癌中的表达情况仍需进一步探索。
2.2 KLF11在肿瘤组织中低表达上述研究结果显示，KLF11在肿瘤组织中表达上调，似乎与最初对KLF11的认知相悖。然而，Wang等[18]对351例骨肉瘤患者肿瘤组织及对应正常组织进行免疫组化检测发现，KLF11在骨肉瘤组织中表达显著下调，与在肾肉瘤组织中结果相同。在卵巢癌中，Wang等[19]对47例肿瘤组织与12例正常组织进行RT-PCR检测同样发现，KLF11在肿瘤组织中的表达显著下调。Fernandez-zapico等[20]发现KLF11 mRNA在多种肿瘤中表达下调，包括胰腺癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌以及胃癌，但是都存在样本量小的局限性。
2.3 KLF11在公共数据库泛癌样本中的表达为了进一步了解KFL11在癌症中的表达情况，检索GEPIA数据库[21]中31种恶性肿瘤组织样本及配对的正常组织样本的基因表达谱(图 2A)发现，相比于正常组织，21种肿瘤组织中KLF11的表达下调，另外10种肿瘤组织中KLF11表达上调，与上述研究结果基本一致。其中，KLF11在胶质瘤、胃癌中表达上调，在卵巢癌中表达下调。Kaplan-Meier Plotter数据库[22]分析发现，KLF11表达与乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌预后负相关，而与肾透明细胞癌、头颈鳞癌、肺腺癌预后正相关(图 2B)。
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| 图 2 KLF11在肿瘤和正常组织中的表达及与常见肿瘤的预后情况 A：KLF11在肿瘤和正常组织中的表达；B：KLF11与常见肿瘤的预后关系。ACC：肾上腺皮质癌；BLCA：膀胱尿路上皮癌；BRCA：乳腺癌；CESC：宫颈癌；CHOL：胆管癌；COAD：结肠腺癌；DLBC：弥漫大B细胞淋巴瘤；ESCA：食道癌；GBM：多形性胶质母细胞瘤；HNSC：头颈鳞状细胞癌；KICH：肾嫌色细胞癌；KIRC：肾透明细胞癌；KIRP：肾乳头状细胞癌；LAML：急性髓系白血病；LGG：脑低级别胶质瘤；LIHC：肝细胞癌；LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鳞状细胞癌；OV：卵巢浆液性囊腺癌；PAAD：胰腺癌；PCPG：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；PRAD：前列腺癌；READ：直肠癌；SARC：肉瘤；SKCM：皮肤黑素瘤；STAD：胃癌；TGCT：睾丸生殖细胞瘤；THCA：甲状腺癌；THYM：胸腺癌；UCEC：子宫体子宫内膜癌；UCS：子宫癌肉瘤。 |
研究[7]显示，KLF11通过3个抑制性结构域招募不同的共抑制因子或者共激活因子发挥调节转录的功能。Cook等[7]于1998年首次报道，过表达KLF11能够显著抑制中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)细胞的增殖。KLF11通过解除负反馈环路对TGF-β信号通路的抑制作用，促进抗增殖信号通路激活，从而抑制上皮细胞生长[7, 11]。因此，KLF11被认为是一种抑癌基因。最初认为KLF11是抑制性转录因子，研究[23]显示，KLF11能够与胰岛素基因启动子结合，激活胰岛素基因的转录，在胰腺内分泌功能中起重要作用。此外，KLF11还可以与共激活因子p300相互作用，激活胰十二指肠同源盒基因1(pancreatic duodenal homeobox 1, Pdx1)的转录，编码的产物是发挥胰腺β细胞活性的重要介质[24]。因此，KLF11可能具有转录激活和抑制双重作用，这种双重作用依赖于不同的细胞类型以及启动子环境[25]。KLF11在不同肿瘤中功能与机制的总结见表 2。
| 文献 | 年份 | 肿瘤类型 | KLF11的功能与机制 |
| Wang等[18] | 2021 | 骨肉瘤 | KLF11具有负性调节作用，在骨肉瘤肿瘤组中，该负性调节作用缺失 |
| Yan等[41] | 2021 | 胃癌 | miR-10b-5p靶向调节胃癌细胞PTEN表达及成纤维细胞的KLF11表达，TGFβ1/TGFβR1信号通路介导胃癌细胞与成纤维细胞间的细胞相互作用 |
| Ji等[17] | 2019 | 胃癌 | KLF11上调Twist1表达调节胃癌细胞的侵袭与迁移 |
| Li等[15] | 2022 | 胶质瘤 | KLF11通过调节HJURP促进胶质瘤的进展 |
| Son等[45] | 2019 | 肺癌 | KLF11通过提高肺癌细胞内活性氧水平诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖 |
| Hujie等[39] | 2018 | 肝癌 | miR-10b下调KLF11的抑制性转录因子KLF4，促进KLF11表达诱导Smads信号活性，从而促进肝细胞癌发生EMT |
| Han等[40] | 2018 | 乳腺癌 | miR-30d通过调控KLF-11和STAT3的表达介导乳腺癌细胞的增殖、转移及EMT的发生 |
| Wang等[19] | 2015 | 卵巢癌 | KLF11是RAS-转化T29H细胞的高甲基化基因之一, 卵巢癌细胞中KLF11基因启动子的甲基化比率高并导致其表达下调，且Smad2和Smad3的表达水平明显下调，KLF11甲基化可能是卵巢癌早期筛查的潜在诊断标志物 |
| Buck等[34] | 2006 | 胰腺癌 | KLF11与Smad3相互作用，与c-myc启动子TGF-β抑制性元件(TIE)核心区结合，使c-myc启动子沉默，发挥TGF-β抑制细胞生长功能，而ERK的超激活可以拮抗c-myc的抑制作用，从而促进细胞生长 |
| Ellenrieder等[33] | 2004 | 胰腺癌 | KLF11可以终止Smad7负调节环路对TGF-β信号通路的抑制作用，增强TGF-β信号通路的抑癌功能，ERK/MAPK信号通路能够抑制KLF11的功能 |
| KLF4/11：Kruppel样因子4/11；miR-10b-5p/-10b/-30d：微小核糖核酸-10b-5p/-10b/-30d；TGFβ1/TGFβR1：转化生长因子β1/转化生长因子β受体1；Twist1：Twist相关蛋白1；HJURP：Holiday交叉识别蛋白；EMT：上皮间质转化；STAT3：信号传导与转录激活因子3；ERK：细胞外信号调节激酶；MAPK：丝裂原激活的蛋白激酶；Smad2/3/7：Smad蛋白2/3/7。 | |||
TGF-β信号通路在抑制细胞生长、细胞分化和迁移以及诱导细胞凋亡中发挥重要作用，KLF11是TGF-β诱导基因，可与TGF-β信号通路相互作用，通过调节细胞周期抑制胰腺上皮细胞[26-27]、成骨细胞[28]和前列腺细胞[29]的生长。众所周知，TGF-β信号通路的中断被认为是肿瘤进展的重要原因[30-32]。Ellenrieder等[33]在胰腺癌细胞中发现，KLF11通过招募mSin3a来抑制Smad7启动子转录，从而抑制Smad7表达，解除Smad7对TGF-β通路的负反馈抑制作用，增强TGF-β信号通路的传导。然而，在Ras突变的胰腺癌细胞中，Ras信号通路激活后，其下游Erk/MAPK可以磷酸化KLF11的SID相邻的4个丝氨酸/苏氨酸位点，破坏KLF11与mSin3a相互作用，竞争性抑制其对Smad7的转录抑制作用[33]。另外，Buck等[34]发现KLF11可与Smad3形成复合体，结合至c-myc基因启动子的TGF-β-抑制元件，沉默c-myc，从而增强TGF-β信号通路抑制细胞生长的作用，而Ras突变导致下游的Erk过度激活，破坏KLF11与Smad3复合物的形成，解除c-myc沉默，最终拮抗TGF-β信号通路发挥抑制性作用[34]。由此可见，KLF11与TGF-β信号通路密切相关，作用机制复杂，受到多信号通路的调控。
3.2 KLF11的甲基化修饰DNA甲基化是调控基因表达的重要表观遗传修饰，是肿瘤发生发展的关键组成部分[35]。Wang等[19]在卵巢癌组织中发现KLF11的表达下调，而KLF11的甲基化是导致其表达水平明显下降的主要原因，同时也致使Smad2、Smad3和Smad7表达降低，但是作者并未进一步探究KLF11与Smad家族间的调控机制[19]。Potapova等[36]对115例骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)患者以及25名对照受试者细胞中KLF5、KLF11和MAFB基因的甲基化状态进行检测，结果显示，骨髓性白血病细胞中上述基因表现为异常甲基化，且KLF11高甲基化可能与较高的转移率有关。上述研究显示，调节KLF11表达的DNA甲基化可能在肿瘤发生发展中发挥关键作用，DNA的甲基化使KLF11失去了对某些促进肿瘤进展基因的抑制作用，而甲基化后的KLF11参与肿瘤进展的深层机制仍有待研究。
3.3 KLF11与miRNA微小RNA(microRNAs, miRNAs)可以激活或抑制多个与肿瘤转移密切相关的信号通路[37]，并且miRNAs通过调节上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)相关基因，参与肿瘤细胞EMT[38]。Hujie等[39]研究发现，在肝癌细胞中miRNA-10b与KLF4的3'UTR结合并下调其表达(KLF4是抑制性转录因子，能够抑制KLF11的表达)，上调KLF11表达，抑制下游的Smad7，导致Smad3上调从而促进肝癌细胞EMT的发生。Han等[40]发现miR-30d能够促进乳腺癌细胞的侵袭、转移以及EMT，机制为miR-30d靶向抑制KLF11的表达，从而提升磷酸化STAT3的水平，然而，该研究并未对miR-30d-KLF-11-STAT3通路中分子间的具体调节机制进行深入探讨。Yan等[41]发现，miR-10b-5p参与TGF-β信号通路靶向调节胃癌的肿瘤微环境中的肿瘤细胞PTEN与成纤维细胞KLF11的表达，加强胃癌细胞与成纤维细胞间的信号传递，从而促进胃癌细胞增殖。上述研究显示，KLF11参与mi-RNA调控肿瘤发生发展，但机制仍有待进一步研究来揭示。
3.4 KLF11的其他功能Wang等[18]利用CRISPR-Cas9筛选相关基因发现，KLF11在骨肉瘤干细胞中的负性调节作用，低KLF11表达与骨肉瘤患者的不良预后和化疗反应有关，噻唑烷二酮对KLF11的药理激活有效地恢复了化疗反应。因此，KLF11被认为是骨肉瘤干细胞中的负调节因子和潜在的治疗靶点[18]。Fernandez-zapico等[20]在研究肿瘤转化过程中KLF11抑制细胞生长的作用时发现，KLF11对生长调节的影响可能涉及氧化应激清除基因的下调。研究显示，KLF11的表达在体内外抑制了氧化应激清除关键基因SOD2和Catalase1的表达，抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。此外，p53也与氧化应激的产生有关，能够促进细胞凋亡[42]。氧化应激引起的脂质过氧化导致的细胞铁依赖性死亡是近年来又一个细胞死亡相关的研究热点[43]，大量的研究证实铁死亡在肿瘤的发生发展中扮演重要角色，p53也被证实是诱导细胞铁死亡的关键基因[44]。因此，KLF11是否参与p53诱导的细胞铁依赖性死亡有待进一步探究。
4 总结综上所述，KLF11在大部分肿瘤组织中较对应的正常组织表达下调，但在部分肿瘤中表达上调，其表达与多种常见肿瘤预后相关，存在促癌和抑癌两种状态，表明KLF11参与肿瘤的发生发展且在不同肿瘤中的表达存在一定差异。结合KLF11的结构特征，其主要活性区域由抑制性结构组成，主要行使转录抑制功能，推测其在不同癌种的表达差异可能是由于其调节肿瘤相关基因的方式存在差别，直接调节或与其他转录因子共同作用，从而参与肿瘤的发生发展。功能上，KLF11作用于多个肿瘤相关基因和信号通路以及EMT等，影响着肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力。另外，KLF11本身也接受各种因素的调控，如DNA甲基化修饰以及miRNA的调节等，通过直接或间接作用影响KLF11的表达，从而导致在不同肿瘤中的功能差异，但具体机制仍然不明。因此，KLF11可能在肿瘤的诊断、治疗、检测和预后中存在重要的应用价值，有待进一步研究以明确。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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