2023, Vol. 30
热休克蛋白A9(heat shock protein family A member 9，HSPA9)基因位于人类染色体5q31.2上[1]，属于热休克蛋白70(HSP70)家族成员，其编码的分子伴侣蛋白，在细胞增殖、应力反应、维持线粒体稳态等方面发挥重要作用[2-8]。研究[3-6]发现，HSPA9能够干预细胞凋亡途径，并且在细胞中扮演过氧化物酶体自噬调节剂。HSPA9的缺失会增强通过过氧化物酶体自噬的降解[7]。在正常情况下，其在体内表达水平相对较低，而在肿瘤中表达较高。COSMIC数据库统计[9]显示，检测的40 654个肿瘤组织的样本中，HSPA9突变率均较低，在甲状旁腺中最常见，突变率为2.86%。HSPA9基因最常见的突变类型为错义突变，其中最常见的突变类型为L12V突变。
HSPA9基因在包括乳腺癌[10]、卵巢癌、甲状腺癌[11]、结肠癌、肝癌[12]和胰腺癌在内的多种恶性肿瘤中高表达，参与肿瘤抗凋亡与侵袭转移相关的信号通路[6, 13-14]，是肿瘤细胞生长和发展的重要调节因子[15]。既往对癌症依赖数据库(The Cancer Dependency Map，DEPMAP)数据的分析和初步验证结果[16]表明：敲除或者敲减HSPA9显著抑制肺腺癌细胞增殖，表明HSPA9有作为肿瘤预后因子和治疗靶点的高度潜力，但目前尚无关于HSPA9基因在肿瘤中表达和功能的系统综述。本文将对近年来HSPA9在多种肿瘤中的表达和功能，及其调控的通路和与之相关的上游因子的研究作一简要综述。
1 HSPA9基因在肿瘤中的表达 1.1 乳腺癌Na等[17]报道，HSPA9基因在乳腺恶性肿瘤中高表达，在乳腺癌细胞的上皮间质转化中起作用。HSPA9存在于癌细胞表面，在细胞膜运输中发挥作用，并且是由不同来源的肿瘤(包括乳腺肿瘤)分泌的外泌体的典型蛋白质成分[18-19]。Jin等[20]研究了HSPA9在乳腺癌中的表达及其与乳腺癌患者预后的相关性，在155例经过严格随访的乳腺浸润性导管癌患者、52例导管原位癌和45例邻近非肿瘤乳腺组织中进行HSPA9蛋白的免疫组织化学(IHC)染色。结果显示，HSPA9蛋白在乳腺癌中显示出细胞质染色的结果。HSPA9蛋白在乳腺浸润性导管癌中的强阳性率为63.9%(99/155)，显著高于导管原位癌的34.6%(18/52)和邻近非肿瘤组织的15.6%(7/45)，HSPA9的高表达与乳腺癌患者的组织学分级、临床分期、淋巴结转移、较低的无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)密切相关。Cox比例风险模型分析表明，HSPA9与乳腺癌患者的临床分期及人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因的表达共同构成重要的独立预后因素。上述结果表明，HSPA9可能成为乳腺癌患者的潜在治疗靶点。
1.2 卵巢癌Xu等[21]研究了HSPA9表达及其与浆液性卵巢癌预后的相关性。与来自癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)中的594个样本的数据集中的正常组织相比，浆液性卵巢癌样本中的HSPA9转录表达升高了1.878倍(P＜0.001)，使用Oncomine算法对660个样本进行分析发现，浆液性卵巢癌上调基因中HSPA9的中位等级为810(P＝0.014)。IHC染色的结果同样显示，与良性卵巢肿瘤相比，HSPA9在浆液性卵巢癌中高表达，且HSPA9的高表达与高组织学分级和较差的OS显著相关(P＜0.05)。
1.3 甲状腺癌体外研究[11]显示，HSPA9蛋白在多种甲状腺肿瘤类型，包括甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)[15]、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺滤泡癌(follicular thyroidcarcinoma，FTC)和未分化甲状腺癌(anaplastic carcinoma，ATC)组织中，均呈现上调状态，且促进了肿瘤细胞增殖和发展，其背后的分子机制值得进一步探索。
1.4 肝细胞癌(HCC)Yi等[22]招募了103例乙型肝炎相关的HCC患者，其中68例用于早期复发相关生物标志物的研究。对来自这些患者的肿瘤和邻近非肿瘤相匹配的组织及16个正常肝组织进行蛋白质组学分析结果显示，与非肿瘤和正常肝组织相比，HCC中HSPA9过表达，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.821。此外，与无复发状态(其中癌症未复发时间＞1年)相比，在HCC的早期复发组中也检测到更高的HSPA9表达水平(AUC＝0.833，灵敏度为90.9%，特异度为71.4%)。转移性HCC的细胞系中也发现HSPA9高表达。临床分析结果显示，HCC中的HSPA9过表达与晚期肿瘤分期和血管浸润密切相关，且增加了恶性肿瘤的侵袭性。
Cheng等[23]研究了HSPA9在HCC组织微阵列上的免疫组织化学特征。该芯片由90例HCC及其配对的正常组织组成，结合可用的临床病理变量，包括性别、年龄、肿瘤大小、分化、肝硬化、血管侵犯、临床分期、T分期和肝内转移情况。通过绘制Kaplan-Meier生存曲线，分析HSPA9高低表达患者的预后差异。结果表明，相对于配对的正常组织，HSPA9在HCC组织中高表达，升高的HSPA9与血管浸润(P＝0.048)和肝内转移显著相关(P＝0.001)。生存分析显示HSPA9与较差的OS(P＝0.0436)和DFS(P＝0.0337)显著相关。多变量Cox回归分析显示，HSPA9的表达可以作为HCC患者独立危险因素。这一研究延续并进一步证实了HSPA9在HCC发生发展中的作用，提出了HSPA9在HCC中的预后预测价值。此外，有研究[24]表明，调节癌症相关蛋白磷酸化的HSPA9引起血管生成和索拉非尼耐药，是HCC的危险因素。
1.5 结肠癌研究[25]显示，HSPA9通过刺激细胞增殖和上皮-间质转化加速结直肠癌发展。Dundas等[26]通过蛋白质组学分析，证实了结直肠腺癌中HSPA9的高表达，并进一步通过对与264块结直肠癌组织微阵列进行免疫染色，发现HSPA9高表达与患者的低生存率显著相关(P＝0.04)。研究[27]对235例处于不同的结直肠(colorectalcancer，CRC)发展阶段并在手术后随访5年的患者血清中HSPA9、HSP70、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和癌抗原199(cancer antigen199，CA199)的水平进行了测定，并分析了其血液浓度与患者生存之间的关系。结果显示，在HSPA9和HSP70低水平的结肠癌早期或晚期阶段，可以发现短期生存的改善。Cox回归分析显示，在具有高HSPA9和HSP70循环水平的患者中，死亡风险很高(HR＝3.7，P＜0.001)。多变量分析表明，与年龄、受影响淋巴结的数量、CEA、CA199、疾病分期和围手术期治疗的基线模型相比，高HSPA9和HSP70水平显著提高了风险评分。CRC患者血清中HSPA9和HSP70的分析增加了对TNM分期、CEA和CA199的预后价值，能够作为有效的预测靶点。
1.6 胰腺癌Cui等[28]研究了106例胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)患者和46份相应的非肿瘤胰腺健康组织结果显示，HSPA9强阳性染色的比例在PDAC组织中(55.66%；59/106)高于正常邻近组织(23.91%；11/46)，HSPA9的表达与临床分期、神经周围浸润、淋巴结转移和较低的总生存率之间正相关。此外，经多变量Cox回归分析将HSPA9确定为PDAC患者生存的重要独立预后因素。因此，HSPA9可作为预测预后的实用标志物和PDAC治疗的潜在治疗靶点。
1.7 其他肿瘤HSPA9在体外正常细胞和肿瘤细胞中具有不同的细胞内分布和表达水平[26]。早在1997年，Takano等[29]对人脑切片中正常组织和肿瘤组织中HSPA9的表达进行IHC结果显示，正常星形胶质细胞无法检测出HSPA9的表达，而另外3个级别的星形胶质细胞瘤(低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤)显示出HSPA9的表达依次增多。其他类型的脑肿瘤，如脑膜瘤、神经瘤、垂体腺瘤和转移瘤，与正常大脑细胞相比，也呈现更高的HSPA9表达水平。既往研究[16]显示，肺腺癌患者的肿瘤组织与健康组织相比，IHC显示HSPA9在肿瘤组织中高表达，且与更差的OS与DFS相关。
上述研究揭示了HSPA9基因在多种恶性肿瘤中高表达，且其高表达与较差的预后(OS)密切相关。在不同的恶性肿瘤中，HSPA9的高表达与不同的临床特征相关(表 1)。在乳腺与卵巢恶性肿瘤中，高表达的HSPA9与不同的组织类型及组织学分级有关；而在消化系统肿瘤如肝癌、结直肠癌、胰腺癌中，HSPA9的高表达主要与临床分期及其转移浸润程度相关。这些研究均表明了HSPA9基因的预后预测价值，其表达可作为乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、HCC、胰腺癌的预后预测因子和潜在的治疗靶点。
| 作者 | 年份 | 肿瘤类型 | 样本来源 | 样本数量(肿瘤组织/正常组织) | 方法 | HSPA9的表达 | 临床特征 |
| Xu等[21] | 2019 | 卵巢癌 | 组织 | 222(193/29) | IHC | 上调 | 组织学等级 |
| Starenki等[11] | 2019 | 甲状腺癌 | 组织 | 216(122/94) | IHC | 上调 | － |
| Cheng等[23] | 2019 | 肝癌 | 组织 | 180(90/90) | 组织微阵列 | 上调 | 分期、静脉浸润、转移、更差的OS和DFS |
| Jubran等[27] | 2017 | 结直肠癌 | 血清 | 235(235/－) | 循环水平 | 上调 | 年龄、分期、淋巴结、CEA、CA199和围手术期治疗 |
| Cui等[28] | 2017 | 胰腺癌 | 组织 | 152(106/46) | IHC | 上调 | 分期、神经周围浸润、淋巴结和更差的OS |
| Jin等[20] | 2016 | 乳腺癌 | 组织 | 252(207/45) | IHC | 上调 | 分级、分期、转移、更差的DFS和OS |
| Starenki等[15] | 2015 | 甲状腺癌 | 组织 | 84(38/46) | IHC | 上调 | － |
| Dundas等[26] | 2005 | 结直肠癌 | 组织 | 528(264/264) | 组织微阵列 | 上调 | 更差的OS |
| Yi等[22] | 2008 | 肝癌 | 组织 | 119(103/16) | qRT-PCR、WB、IHC | 上调 | 分期、静脉浸润 |
| Takano等[29] | 1997 | 脑癌 | 组织 | 43(20/3) | IHC | 上调 | － |
| IHC: 免疫组织化学; qRT-PCR: 实时荧光定量多聚核苷酸链式反应; WB: 免疫印迹试验; OS: 总生存率; DFS: 无病生存率; CCA: 癌胚抗原; CA199: 癌抗原199。 | |||||||
目前尚无对于其作为预测因子的临床研究，探讨其过表达对临床特征作用的机制及所涉及的信号通路，对进一步认识HSPA9基因的临床价值有重要意义。
2 下游通路 2.1 MAPK-ERK通路Wadhwa等[8]研究了甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶(mevalonate pyrophosphate decarboxylase，MPD)，HSPA9的结合蛋白，在Ras-Raf通路中作用。通过免疫印迹试验检测了MPD-HSPA9相互作用对Ras-Raf通路中p21Ras及其下游效应因子p44和p42 MAP激酶(ERK1/ERK2)的水平和活性的影响。HSPA9的过度表达导致Ras和磷酸化ERK2的表达水平降低，从外源启动子中共表达MPD会减弱此效应。这个结果提示HSPA9作为p21Ras的上游因子，对细胞增殖起到重要影响。另有研究[27]发现，HSPA9有诱导细胞凋亡的功能，可用于癌细胞的早期检测，而另一方面，Mylonis等[30]证明ERK的磷酸化会调节缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)与HSPA9的作用，后者介导HIF-1α参与细胞凋亡。
HSPA9可通过调节MEK/ERK活性来促进某些KRAS和BRAF肿瘤细胞的增殖[31-32]。HSPA9调节ERK介导的HIF-1α的转录激活。当ERK失活时，mortalin与HIF-1α结合，并与位于线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)和己糖激酶Ⅱ结合[33]。这种复合物(mortalin-VDAC1-hexokinase Ⅱ-HIF-1α)赋予癌细胞对凋亡的抗性。在BRAF突变的肿瘤中，HSPA9可以通过蛋白磷酸酶1α(protein phosphatase，PP1α)调节MEK/ERK活性。
在B-Raf V600E突变的黑素瘤细胞系A375与Colo-829中发现，RNA干扰HSPA9，能显著诱导威罗非尼(vemurafenib)耐药的黑素瘤细胞的死亡，敲除HSPA9会产生相似的影响[34]。这种致死性与线粒体渗透性紊乱相关，敲除线粒体渗透性的关键调节因子：腺嘌呤核苷酸转位酶(adenine nucleotide translocase，ANT)和亲环蛋白(cyclophilin D，CypD)，会减弱这种致死性。抑制MEK1/2和ERK1/2通路同样会减少HSPA9敲减诱导的死亡，并抑制黑素瘤细胞的线粒体渗透性。深入的研究[34]显示，MEK-ERK活性通过促进ANT3和肽-多环环素D(peptidyl-prolyl isomerase cyclophilin D，CypD)之间的相互作用，增加了线粒体渗透性，但HSPA9能抑制这种相互作用，从而敲除HSPA9增加了MEK-ERK调节细胞的线粒体渗透性，导致细胞死亡。这说明，HSPA9和MEK/ERK参与调节BRaf V600E突变的黑素瘤中ANT/CypD相关的线粒体死亡机制，并且当这些细胞产生耐药后，这种调节依然存在。这说明HSPA9可以作为B-Raf抑制剂耐药的BRAF突变黑素瘤潜在的治疗靶点。
而在KRAS突变的肿瘤中，研究[35]证明，与KRAS G12V表达相结合时，敲除HSPA9可以选择性地诱导永生的正常成纤维细胞IMR90E1A的死亡，但与野生型KRAS表达相结合则没有此效果，KRAS G12V驱动的MEK/ERK活性对于这种致死性是必要的。同时，在KRAS突变的PDAC和结肠癌系中，敲除HSPA9增加了线粒体膜渗透率和诱导细胞死亡，这些结果表明，KRAS活性使细胞对敲减HSPA9的影响更加敏感，表明HSPA9有可能成为KRAS突变肿瘤的选择性治疗靶点。
在MTC细胞和小鼠实验中的研究[15]结果显示，敲减HSPA9强烈诱导细胞死亡和生长停滞。这些影响伴随着转染重排(RET)的大幅下调，诱导肿瘤抑制因子TP53，以及细胞周期调节机制和细胞凋亡标志物，包括E2F-1、p21CIP1、p27KIP1和BCL-2家族蛋白的表达改变。背后的分子机制包括HSPA9基因诱导瞬时MEK/ERK活化和MTC细胞中线粒体生物能量，实验发现了去极化线粒体膜，耗氧量减少，细胞外酸化和氧化应激增加。
2.2 p53通路p53的失活与多种肿瘤的发生发展相关，应激信号通过各种激酶和乙酰转移酶的激活直接激活p53，这些激酶和乙酰转移酶在翻译后磷酸化和乙酰化p53以稳定，积累和转移到细胞核，间接通过诱导与MDM2结合的p14ARF肿瘤抑制因子阻止其与p53的相互作用并停止蛋白小体介导的p53降解，而研究[36]表示，HSPA9抑制p53，是其促进肿瘤发展的重要机制。研究[13, 37-38]证实，HSPA9与肿瘤抑制蛋白p53结合形成复合物，阻断p53进入细胞核中产生凋亡作用，达到抗肿瘤凋亡的目的。Gestl等[39]在结直肠腺癌细胞系中验证过这种相互作用，免疫共沉淀和免疫组织化学实验显示，p53和HSPA9结合并共定位于4种细胞系，包括HCT-116(40-16和386；分别为同一细胞系的亲本和杂合部分)、HT-29、LS123和LoVo的细胞质部分，提示p53核功能在这些细胞系中受限于细胞质。Liu等[40]通过在5号染色体的长臂del(5q)相关的骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)细胞中敲低HSPA9，发现TP53表达和活性增加，导致其靶基因BAX和p21的表达增加。这说明，HSPA9水平降低可能有助于TP53激活和在del(5q)相关MDS中观察到的细胞凋亡增加。进一步地，与非del(5q)MDS患者和正常供体细胞相比，用MKT-077(一种HSPA9抑制剂)处理骨髓细胞后，来自del(5q)相关的MDS患者的细胞凋亡率更高。这为MDS的治疗提供了有潜力的靶点。
2.3 PI3K-AKT通路研究[17, 41]表明，在乳腺癌中，HSPA9能够调控PI3K-AKT与JAK-STAT信号通路，与乳腺癌的侵袭转移高度相关。此外，HSPA9激活(PI3K)/AKT通路并促进其与RAF/MEK/ERK通路的共同作用[41]。HSPA9介导的PI3K/AKT通路激活可以抑制Bcl-2相关蛋白的构象变化并阻断细胞色素C的释放，最终抑制线粒体介导的细胞凋亡。
2.4 β联蛋白(β-catenin)Xu等[21]验证了敲除HSPA9能够显著降低β-catenin、c-Myc、细胞周期蛋白D1(Cyclin-D1)的蛋白质表达水平，提示敲除HSPA9可能抑制浆液性卵巢癌中的Wnt/β-catenin信号通路，表明了HSPA9作为卵巢癌预后指标的可能性。此外，研究[42-43]发现，HSPA9通过Wnt/β-catenin信号通路调控上皮间质转换过程和乳腺癌的恶性进展过程。
2.5 其他通路研究[44]显示，在卵巢癌细胞系A2780中，敲低HSPA9基因，能显著抑制卵巢癌细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭的过程。流式细胞术结果表明，HSPA9能够促进G1转变，从而更快地恢复正常的细胞周期分布，而HSPA9过表达具有相反的效果，加快肿瘤细胞的增殖过程。最近的体外研究[11]显示，在多种甲状腺肿瘤类型中，敲除HSPA9可有效诱导人PTC(TPC-1)、FTC(FTC133)和ATC(8505C和C643)细胞的生长停滞和细胞死亡。值得注意的是，敲减HSPA9对细胞周期的停滞有多种影响，如细胞系TPC-1和C643中的G0/G1期停滞，8505C中G2/M期的轻微停滞，以及FTC133中G2/M期轻度停滞伴亚群G0/G1的增加，表明甲状腺肿瘤细胞以细胞类型特异性的方式对HSPA9敲减作出反应。这些发现证明了HSPA9在甲状腺癌中的重要性。
上述研究证实了HSPA9在各种恶性肿瘤中对肿瘤细胞增殖、发展、侵袭、转移的作用。研究表明，HSPA9通过MEK-ERK、PIK3-AKT、JAK-STAT、β-catenin通路发挥上述作用(图 1)，且通路间的相互作用值得进一步探索，另外，HSPA9过表达对于TP53，细胞周期存在影响，这表明了HSPA9靶向抑制剂对于预后和治疗的价值。
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| 图 1 HSPA9对下游信号通路的影响 |
2019年，Hou等[10]证实了原钙黏蛋白gB7(protocadherin gamma subfamily B7，PCDHGB7)基因对TNBC细胞对卡铂敏感性的影响。通过在HS578T和BT549细胞中敲低和过表达PCDHGB7，证实PCDHGB7能够负向调节HSPA9的表达，增强其对p53易位和caspase-3激活的抑制作用，增加TNBC细胞对卡铂的化学敏感性。
Wang等[45]研究发现，中长编码RNA(lncRNA)LOXL1-AS1和HSPA9在胸腺瘤和胸腺癌中高表达，并且与预后不良相关，且它们的表达水平与预后程度有重要相关性；而miR-525-5p则是低表达，下调miR-525-5p与预后不良相关。miR-525-5p抑制HSPA9蛋白，LOXL1-AS1通过靶向miR-525-5p促进HSPA9的表达，因此促进胸腺癌细胞的增殖和侵袭能力。
4 治疗针对HSPA9突变的治疗研究最初是从天然化合物开始的，后续的研究[46]还包括化合物、多肽、抗体、核酸等多种形式。
基于HSPA9与p53的相互作用对肿瘤发生发展的影响，研究人员[47]发现了化合物MKT-077(C21H22ClN3OS2)，一种HSPA9的经典化学抑制剂，通过消除HSPA9-p53相互作用发挥作用，但不改变mortalin的表达。MKT-077在多种体外和体内测试表现出显著的抗肿瘤活性[48]。此外，SHetA2(NSC 726189)是一种小分子药物，可破坏卵巢癌细胞中的HSPA9/p53复合物[49]，其甲基化类似物PRIMA-1MET(APR-246)在癌细胞系中表现出细胞毒性和与化学疗法的协同作用，并且正在进行临床研究[50-51]。
Wadhwa等[52]研究了特异靶向HSPA9的混合核酶，抑制其细胞增殖的关键作用。通过tRNAVal启动子搭载5种靶向HSPA9不同位点的核酶表达质粒，用HSPA9报告质粒和核酶表达质粒转染猴肾(monkey kidney，COS7)细胞，通过测定细胞的HSPA9-荧光素酶显示基因活性，结果显示核酶表达质粒转染的细胞活性显著降低(60%~80%)，表明针对这些靶位点的核酶表达质粒可能在体内有效抑制内源性HSPA9的表达。进一步通过实时荧光定量多聚核苷酸链式反应(real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-PCR)和WB实验验证，传统的锤头状核酶不会抑制内源性HSPA9的表达，而RNA解旋酶偶联的混合核酶成功抑制了HSPA9的表达，从而导致转化人类细胞生长停滞，为肿瘤治疗提供了可靠的靶点。
基于其在多种肿瘤中的靶向治疗潜力，研究[53]设计了几种HSPA9的仿生肽，研究了真分子仿真肽对癌细胞的作用机制。其中，Mot-P2和Mot-P7，被证实对淋巴瘤和卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌细胞具有剧毒性。此外，Mot-P2和Mot-P7激活坏死细胞死亡，导致血浆膜穿孔、线粒体内膜去极化和ATP水平降低。这项研究[53]证实了高度细胞毒性HSPA9仿生肽的作用，为以HSPA9为靶点进行抗肿瘤治疗提供了基础。另外，为进一步研发HSPA9的共价抑制剂[54]，HSPA9的核酸结合域(nucleotide-binding domain，NBD)结构的重要性需要被进一步探究，尤其是核苷酸结合口袋容纳修饰的ADP化合物的能力。针对HSPA9-NBD筛选在腺苷的2-或N6-位置修饰的ADP类似物，类似物的竞争性抑制和结合分析结果表明，与其他Hsp70同系物相比，2位或N6位的修饰具有更大的结合和抑制HSPA9的潜力，并且2位的修饰赋予结合和抑制HSPA9-NBD最大的选择性。
Wang等[55]利用一种独特的细胞内化抗HSPA9抗体来产生负载有CAPE(一种HSPA9-p53相互作用的天然抑制剂[56])的HSPA9靶向纳米颗粒。这种含CAPE的纳米颗粒有乳腺癌和其他恶性肿瘤细胞表面的HSPA9的特异性，然后内化并发挥细胞毒性作用。因此，在癌细胞表面识别(并结合)HSPA9蛋白的特异性抗体可能代表一种选择性靶向恶性肿瘤的免疫治疗工具。上述研究结果展示了HSPA9作为药物治疗靶点取得的重要进展。
综上所述，随着研究水平的提高，HSPA9基因在多种肿瘤中的作用不断被发现。HSPA9与肿瘤细胞的增殖、发生发展、侵袭转移的高度相关性为临床诊断及靶向治疗提供了可能。近年来，通过对包括乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌及消化系统恶性肿瘤如结直肠癌、肝癌、胰腺癌中的临床病理特征分析，证实了HSPA9可作为独立的危险因素，提出了其对于预后的预测价值。HSPA9基因通过多种经典通路产生效应，表明了该基因靶向治疗的潜力。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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