2023, Vol. 30
2. 南通大学医学院, 南通 226000;
3. 南通大学第六附属医院（盐城市第三人民医院）中心实验室, 盐城 224000
2. Nantong Universty Medical School, Nantong 226000, Jiangsu, China;
3. Department of Central Laboratory, the Sixth Affiliated Hospital of Nantong University (Yancheng Third People's Hospital), Yancheng 224000, Jiangsu, China
食管癌发病率较高，近年来已上升为全球癌症第7位，主要包括鳞状细胞癌和腺癌两种病理类型，预后较差[1]。亚洲是食管癌高发地区，在中国，食管癌的发病率和死亡率均居前5位[2]。医疗水平的发展对食管癌患者预期寿命的改善较为有限，其5年生存率目前仍不足20%[3]。食管癌预后差的主要原因为早期临床症状不明显，患者就诊时分期常已较晚[4]。增加术前新辅助化疗及术后放疗等进行综合抗肿瘤治疗，仍不能改善患者预后[5]。免疫疗法可重新激活免疫系统抗肿瘤效应，并抑制肿瘤免疫逃逸[6]。免疫检查点抑制剂为肿瘤免疫治疗的新变革[7]。识别新的特异生物标志物可以为肿瘤的免疫疗法提供新思路，进而改善肿瘤治疗效果和患者预后。
T细胞在多种免疫反应中发挥关键作用，其活化需要双重信号刺激：第一信号由T细胞受体（TCR）与多肽结合的主要组织相容性复合物（MHC）相互作用产生；第二信号由T细胞与抗原呈递细胞（APC）上配体的共刺激分子的相互作用产生[8]。与共刺激分子的相互作用为激活T细胞所必需，决定T细胞是活化增殖还是转变为无反应状态或凋亡[8]。B7家族是重要的共刺激分子家族之一，可以产生刺激信号或抑制信号来增强或抑制T细胞在免疫反应中的活性[9]。B7-H3（CD276）成员为重要免疫检查点，在包括食管癌在内的多种肿瘤进展中发挥重要的免疫调节作用，可能为食管癌的潜在生物标志物[10-11]。本文就近年来B7-H3在食管癌进展中作用的相关研究作一综述。
1 B7-H3的结构与表达 1.1 B7-H3的分子结构与亚型B7-H3最初由Chapoval等[12]于2001年在人树突状细胞的基因库中发现，主要以膜蛋白形式和可溶性形式存在。膜蛋白形式的B7-H3在人体内是一种由15号染色体编码的包含316个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白，分子结构与B7-H1（PD-L1）相似[13]。B7-H3有2种结构：2Ig-B7-H3和4Ig-B7-H3。2Ig-B7-H3可表达于小鼠与人体细胞，而4Ig-B7-H3仅表达于人体细胞[13-14]。B7-H3的2种结构体在T细胞的免疫激活中发挥相反的生物学效应：2Ig-B7-H3分子主要通过与T细胞表面正性刺激受体相结合来激活T细胞及免疫因子；4Ig-B7-H3则通过与T细胞表面负性受体相结合，限制其免疫应答[13]。2008年，Zhang等[15]首先证实，B7-H3的可溶性形式（sB7-H3）可以与膜蛋白形式的B7-H3竞争性结合T细胞上的相关受体。但sB7-H3的具体调控作用目前尚不清楚。sB7-H3由金属蛋白酶剪切修饰膜蛋白形成，可用于预测胰腺癌、膀胱癌等多种疾病的恶性进展[16-17]。另有研究[18]表明，具有正性调节免疫细胞功能的肿瘤坏死因子α（TNF-α）可以显著增加sB7-H3的分泌。
1.2 B7-H3的表达B7-H3转录本在人体各种组织中均广泛表达，而B7-H3蛋白则仅在一些肿瘤中高表达[19]。该现象提示，严格的转录后修饰可能对其表达有调控作用。但是，目前人体内B7-H3受体与其作用机制仍有争议。有研究[20]表明，髓细胞样触发受体（TREML2）-样转录物2（TLT-2）可能是小鼠体内B7-H3的一个潜在受体。TLT-2可以与细胞表面B7-H3结合，使信号传至T细胞，促使白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素（IFN-γ）的生成增加，进而增强机体免疫功能；外周血中sB7-H3的表达可能与组织中膜蛋白形式B7-H3的表达有关，可能原因为sB7-H3由膜蛋白剪切修饰产生。
2 B7-H3与免疫反应T细胞在免疫应答中的激活需要共刺激信号调控。根据调控作用，共刺激信号包括激活T细胞、强化T细胞免疫反应的正性共刺激信号，以及限制T细胞活化增殖、抑制其免疫反应，从而促进免疫逃逸的负性共刺激信号[21]。而B7-H3在免疫系统中发挥正负双重调节作用：一方面，B7-H3通过提供正性共刺激信号来刺激T细胞活化，增强免疫反应[12, 22]；另一方面，B7-H3通过提供负性共刺激信号来抑制T细胞活化和效应细胞因子的产生，促使肿瘤免疫逃逸[23]。B7-H3在肿瘤免疫中的双重调节作用可能与多种通路协调作用有关。
Chapoval等[12]用抗CD3抗体模拟TCR信号时，首次发现B7-H3可以为CD4+T细胞和CD8+T细胞呈递活化共刺激信号，强化细胞毒性T细胞的诱导，选择性刺激IFN-γ的产生。T细胞的这种正性刺激作用在小鼠肿瘤模型中也被发现[24]。Han等[25]则发现，B7-H3能通过促进IL-10和IFN-β1的产生来影响免疫微环境，发挥免疫抑制作用，从而促进肿瘤进展；Shao等[26]发现，抑制B7-H3的表达会促进T细胞的免疫功能，提高TNF-α和IFN-γ的表达水平，增强肿瘤抑制。除有关B7-H3对T细胞及免疫微环境发生作用的报道外，另有研究[27-28]指出，B7-H3可富集于巨噬细胞，使之发生M2型巨噬细胞极化，或通过促进细胞外基质重建及肿瘤血管生成来促进肿瘤转移，发挥免疫抑制作用。
B7-H3在肺癌、肝癌以及食管癌等肿瘤中高表达，且其表达水平与肿瘤的恶性进展和不良预后明显相关[29-32]。尽管有研究[33]发现，B7-H3可能通过调节JAK2/STAT3途径来影响多种肿瘤的进展，但该结果尚待进一步证实。总之，作为T细胞反应的共刺激或共抑制的双重作用因子，B7-H3在不同研究中的不同表现可能与调控其作用的通路有关。B7-H3相关受体及发挥作用的分子机制仍待进一步探讨。
3 B7-H3在食管癌中的作用 3.1 B7-H3在食管癌组织中的表达情况陈俊俊等[34]于2013年进行了B7-H3在食管癌中作用的研究，发现B7-H3在食管肿瘤组织中高表达，并与更深的肿瘤浸润及更差的患者预后密切相关。这提示B7-H3对食管癌的免疫微环境可能主要发挥负性调节作用。目前已证实，B7-H3在食管肿瘤组织中高表达，在癌旁及正常组织中低表达或不表达，且其表达与肿瘤的进展、预后及复发密切相关[35-37]。B7-H3高表达的食管癌患者疾病进展常较为迅速，肿瘤更易浸润侵袭、淋巴转移较早、预后较差，更易复发。沉默食管癌细胞的B7-H3基因后，细胞迁移及侵袭能力会受到较为明显的抑制[38]。目前B7-H3能否增强食管肿瘤细胞的增殖能力存在争议[38-39]，但已明确B7-H3高表达促进肿瘤侵袭。此外，另有研究[39]表明，B7-H3表达与食管肿瘤的血管增生能力有关，抑制B7-H3表达能明显减少肿瘤血管新生，并促进肿瘤细胞凋亡。上述研究提示，B7-H3可作为食管癌免疫治疗的潜在分子靶点，其在食管癌中的表达水平对预测患者预后有重要参考价值。
3.2 B7-H3在食管癌中的免疫调节作用B7-H3虽然对免疫反应发挥双重作用，但在食管癌免疫中主要发挥负性调节作用。首先，B7-H3一般抑制食管癌患者的T细胞活性。CD3+T淋巴细胞与CD8+T淋巴细胞分别代表总T细胞及细胞毒性T细胞，在肿瘤免疫微环境中均发挥重要作用，其数量减少或功能活性降低会严重损害机体的抗肿瘤免疫能力。而B7-H3在食管癌中的表达与CD8+、CD3+T淋巴细胞的浸润程度负相关[40-42]，可能通过抑制T细胞活性来参与肿瘤的免疫逃逸。其次，B7-H3可能通过联合B7家族的其他成员（B7-H1、B7-H4）来共同控制食管癌的肿瘤免疫。B7-H3和B7-H4高表达与肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结转移及预后相关[43]。B7-H3与B7-H1在食管癌中共表达的作用与B7-H3联合B7-H4共表达相似，能抑制T淋巴细胞在肿瘤组织中的浸润[44]。体外实验[43-44]显示，B7-H3与B7家族其他成员共表达可通过负性调控肿瘤细胞自身的增殖、迁移及侵袭能力来促进食管癌的发生与发展。
B7-H3还可以通过调控相关炎症因子的表达来影响食管癌的进展。李鹏飞[39]研究发现，沉默B7-H3可使食管癌细胞IL-6的分泌受到抑制。IL-6是JAK2/STAT3信号通路的激活因子[45]，而JAK2/STAT3信号通路可以通过调控基质金属蛋白酶（MMPs）与血管内皮生长因子（VEGF）来影响细胞外基质与血管生成[46]。
MMPs能降解细胞外基质，为肿瘤的侵袭转移创造条件。有研究[39, 47]证实，MMP-7、MMP-9过表达会促进食管癌的侵袭转移，而食管癌细胞中的B7-H3基因受到抑制时，MMP-7、MMP-9的表达受到明显抑制。VEGF能通过促进肿瘤内新生血管的生长来影响肿瘤增殖、侵袭与转移；VEGF在高表达B7-H3的食管癌中过表达[39]。
因此，B7-H3在食管癌中可能通过刺激IL-6分泌激活JAK2/STAT3信号通路，促进MMP-7、MMP-9过表达降解细胞外基质，同时促进VEGF过表达使肿瘤内血管增生，进而促进食管癌进展。同时，B7-H3过表达活化STAT3信号通路后会诱导PKM2磷酸化，从而促进肿瘤糖代谢[37]。而肿瘤中过度活跃的糖代谢会增强肿瘤侵袭与转移活力，从而促进肿瘤进展。此外，B7-H3对食管癌中IFN-γ与TNF-α也有抑制作用[48]。B7-H3可能通过抑制具有强化免疫反应能力的IFN-γ与TNF-α表达来抑制食管癌组织中T淋巴细胞的激活，加强肿瘤细胞免疫逃逸。
B7-H3与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）关联控制食管癌的肿瘤免疫。TAM是肿瘤微环境的另一个关键组成部分，与肿瘤发生、进展及药物抗性关系密切。TAM主要包含抗肿瘤M1型（经典活化状态）和亲肿瘤M2型（选择活化状态）。这两种表型在肿瘤进展中发挥相反作用。M1类TAM为宿主防御癌症发生发展的主要因子之一；M2类TAM与肿瘤不良预后密切相关，可降低化疗和放疗疗效，通过抑制CD8+T细胞功能促进肿瘤进展[49]。体外实验[50]发现，抑制B7-H3表达可降低M2类TAM极化比例。B7-H3可能参与诱导TAM的M2类极化。上述研究提示，B7-H3在食管癌中可能通过参与调节肿瘤微环境TAM表型极化，来调控肿瘤免疫。
为检测B7-H3作为免疫治疗靶点的效能，有研究[51-52]构建了B7-H3特异性CAR-T细胞，证实该CAR-T细胞对食管癌的原代肿瘤细胞活性和肿瘤生长有显著抑制能力，并显著延长小鼠生存期。针对B7-H3的免疫靶向治疗或可成为食管恶性肿瘤的潜在治疗手段。
有研究[11, 16-17]表明，sB7-H3可促进胰腺癌、膀胱癌及乳腺癌细胞的侵袭和转移，可作为预测癌症进展的潜在生物学指标之一。sB7-H3也可作为骨肉瘤、肝细胞癌的诊断及不良临床分期的潜在生物标志物[53-54]。然而，目前对于食管癌患者外周血中sB7-H3的研究较少，sB7-H3对食管癌发生发展的影响尚待研究。sB7-H3或可成为未来食管癌研究的一个新方向。
综上所述，B7-H3与多种肿瘤的临床病理学进展和不良预后相关。在食管癌患者中，B7-H3表达较高者肿瘤进展更快，预后也较差，B7-H3有望成为抗肿瘤免疫疗法潜在的分子靶标。深入探讨B7-H3与sB7-H3影响食管癌进展发生发展的分子机制，有助于食管恶性疾病的临床诊断及进展预测，同时还可以为抗B7-H3肿瘤免疫药物的研发和临床转化提供理论依据。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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