2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院厦门医院神经内科，厦门 361015
2. Department of Neurology, Zhongshan Hospital, Fudan University (Xiamen Branch), Xiamen 361015, Fujian, China
硫胺素（thiamine）即维生素B1，是人体不可或缺的水溶性维生素。人体自身不能合成硫胺素，只能通过食物获取。硫胺素通过小肠黏膜上皮细胞吸收，经SLC19A2和SLC19A3跨膜转运蛋白进入细胞内，然后被硫胺素焦磷酸激酶转化为活性形式——二磷酸硫胺素（thiamine diphosphate, TDP），后者占体内硫胺素总量的90%左右，另外还有少量以游离硫胺素（free thiamine）和单磷酸硫胺素（thiamine monophosphate, TMP）形式存在。TDP是糖酵解和线粒体氧化磷酸化关键酶α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）、丙酮酸脱氢酶（PDH）及磷酸戊糖旁路关键酶转酮醇酶（TK）的共同辅酶，参与葡萄糖及能量代谢、核糖合成及还原当量产生等重要生理过程[1]。
慢性持续性硫胺素缺乏导致的PDH、KGDH酶活性下降，可诱发线粒体损伤、氧化应激和细胞能量代谢障碍[2]。近年来研究[3-4]发现，硫胺素缺乏可诱发阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）样病理损害，如脑区选择性神经元丢失、海马及邻近脑区Tau蛋白异常磷酸化、β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）分泌增多和异常沉积等。既往研究报道AD患者全血TDP水平下降是一个特异且普遍的现象，而其他类型痴呆患者如血管性痴呆、额颞叶痴呆并没有全血硫胺素代谢异常[5]。Sang等[6]应用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（18F-FDG PET）研究发现，AD患者脑葡萄糖代谢与血TDP水平密切相关。流行病学调查[7]发现，社区老年人群TDP水平与认知功能显著正相关。临床研究和动物实验发现，给予硫胺素脂溶性衍生物苯磷硫胺可以显著改善轻度认知损害、轻度AD患者及AD模型动物的认知功能[8-9]。
20世纪80年代，国外临床研究已发现老年人群中普遍存在轻度至中度硫胺素缺乏，在护理院生活的老年人较居家生活的老年人硫胺素水平更低[10-11]。课题组前期研究成功建立了高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）检测全血硫胺素及其磷酸酯衍生物水平的方法[12]。目前国内罕有社区老年人群开展全血硫胺素及其主要衍生物水平检测的报道。本文采用HPLC对社区老年人群全血硫胺素及其磷酸酯衍生物水平进行检测，进一步分析可能影响硫胺素代谢的相关因素，为老年人群预防硫胺素缺乏及其相关疾病提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2012年4月至2014年12月上海市徐汇区某社区参加体检的2 330名老年人作为筛查对象。所有老年人接受问卷调查、认知功能评估，并检测血常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂等，同时采用HPLC检测全血游离硫胺素、TMP和TDP水平。纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）近1个月内未补充维生素B1类药物及保健品；（3）全血TDP、TMP和游离硫胺素水平在3个标准差（SD）范围内；（4）根据诊疗记录确定无精神分裂和智力缺陷，听力、视力正常。排除标准：（1）拒绝参加或不能完成本研究；（2）全血TDP、TMP和游离硫胺素水平超出3个SD范围；（3）严重胃肠道疾病、慢性酗酒者；（4）资料不全者。本研究获得复旦大学附属中山医院医学伦理委员会审核批准（2009-013），所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。
1.2 研究方法 1.2.1 社区老年人群一般资料收集对老年人群进行详细的问卷调查和体格检查，收集一般资料（年龄、性别、受教育程度、身高、体质量等）、既往史（高血压、糖尿病、冠心病、消化系统疾病等）、个人史（吸烟史、饮酒史）、相关用药史及保健品使用情况。所有老年人完成血常规、肝肾功能、空腹血糖等生化指标检测。根据身高、体质量计算体质量指数（body mass index, BMI），由2名固定的神经内科医师通过简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表评估老年人群总体认知功能。
1.2.2 全血TDP、TMP和游离硫胺素水平的测定采用HPLC检测TDP、TMP和游离硫胺素水平。具体方法：将7.2%高氯酸150 μL加入150 μL肝素抗凝的新鲜血液中，振动混合30 s完全脱蛋白，在4℃条件下9 838×g离心6 min。然后，收集上清液并储存在﹣80℃直至测定。使用铁氰化钾将硫胺素及其磷酸酯衍生成硫代物，并在C18反相分析柱（250 mm×4.6 mm）上通过梯度洗脱进行分离。使用HPLC荧光测定法（Agilent 1100, 安捷伦, 美国），在367 nm和435 nm波长激发下对衍生物进行测量。使用每种化合物的标准品（Sigma-Aldrich公司, 美国）对TDP、TMP和游离硫胺素水平进行量化。
1.3 统计学处理采用SPSS 26.0进行流行病学资料分析。计量资料以x±s表示，计数资料以n（%）表示。应用R语言（4.1.2）构建多因素线性回归模型，纳入可能影响硫胺素及其磷酸酯衍生物的多个因素，包括基本人口学资料（性别、年龄、受教育年限、BMI）和体内多个代谢性指标（血红蛋白、空腹血糖、三酰甘油、尿酸、肌酐、谷丙转氨酶）。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 社区老年人群流行病学资料信息参加社区体检的老年人共2 330名，根据研究纳入、排除标准，最终纳入1 685名老年人。老年人群的年龄范围为60~91岁，平均年龄（72.78±5.94）岁；男性747名，女性938名；平均受教育年限为（9.72±4.88）年；BMI（23.96±3.23）kg/m2；MMSE分数（27.50±3.01）分。老年人群的全血TDP水平为（115.22±25.30）nmol/L, TMP水平为（7.93±5.80）nmol/L，游离硫胺素水平为（3.53±3.31）nmol/L。平均血红蛋白、空腹血糖、三酰甘油、血尿酸、肌酐和谷丙转氨酶水平见表 1。
| n＝1 685 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 数值 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 年龄/岁 | 72.78±5.94 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 女性n (%) | 938 (55.67) | ||||||||||||||||||||||||||||
| 受教育年限/年 | 9.72±4.88 | ||||||||||||||||||||||||||||
| MMSE/分 | 27.50±3.01 | ||||||||||||||||||||||||||||
| BMI/(kg·m－2) | 23.96±3.23 | ||||||||||||||||||||||||||||
| TDP/(nmol·L－1) | 115.22±25.30 | ||||||||||||||||||||||||||||
| TMP/(nmol·L－1) | 7.93±5.80 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 游离硫胺素/(nmol·L－1) | 3.53±3.31 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 血红蛋白/(g·L－1) | 136.66±13.69 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 空腹血糖/(mmol·L－1) | 5.80±1.53 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 三酰甘油/(mmol·L－1) | 1.48±0.95 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 尿酸/(μmol·L－1) | 321.18±82.33 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 肌酐/(μmol·L－1) | 67.19±20.34 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 谷丙转氨酶/(U·L－1) | 22.22±10.79 | ||||||||||||||||||||||||||||
| MMSE：简易精神状态检查；BMI：体质量指数；TDP：二磷酸硫胺素；TMP：单磷酸硫胺素。 | |||||||||||||||||||||||||||||
为了校正混杂因素，纳入可能影响硫胺素代谢的多个因素，如性别、年龄、受教育年限、BMI、血红蛋白、空腹血糖、三酰甘油、尿酸、肌酐、谷丙转氨酶，构建多因素线性回归模型。
2.2.1 社区老年人群全血TDP水平的多因素线性回归分析结果（表 2）显示，老年人群全血TDP水平的相关因素有男性（β＝3.304, 95%CI 0.099~6.509, P＝0.043）、受教育年限（β＝0.367, 95%CI 0.079~0.665, P＝0.013）、BMI（β＝0.520, 95%CI 0.123~0.916, P＝0.010）、血红蛋白（β＝0.435, 95%CI 0.330~0.540, P＜0.001）、肌酐（β＝﹣0.093, 95%CI﹣0.176~﹣0.010, P＝0.028）。
| 变量 | β (95%CI) | Wald | P值 |
| 性别（男性vs女性） | 3.304(0.099~6.509) | 4.088 | 0.043 |
| 年龄 | ﹣0.196(﹣0.422~0.030) | 2.894 | 0.089 |
| 受教育年限 | 0.367(0.079~0.655) | 6.237 | 0.013 |
| BMI | 0.520(0.123~0.916) | 6.584 | 0.010 |
| 血红蛋白 | 0.435(0.330~0.540) | 65.910 | ＜0.001 |
| 空腹血糖 | 0.306(﹣0.581~1.194) | 0.459 | 0.498 |
| 三酰甘油 | 1.062(﹣0.328~2.452) | 2.246 | 0.134 |
| 尿酸 | 0.017(﹣0.001~0.035) | 3.562 | 0.059 |
| 肌酐 | ﹣0.093(﹣0.176~﹣0.010) | 4.821 | 0.028 |
| 谷丙转氨酶 | ﹣0.060(﹣0.180~0.060) | 0.954 | 0.329 |
结果（表 3）显示，老年人群全血TMP水平的相关因素有男性（β＝1.818, 95%CI 1.067~2.569, P＜0.001）、受教育年限（β＝0.137, 95%CI 0.069~0.204, P＜0.001）、血红蛋白（β＝0.082, 95%CI 0.058~0.107, P＜0.001）、空腹血糖（β＝﹣0.416, 95%CI﹣0.624~﹣0.208, P＜0.001）、三酰甘油（β＝﹣0.417, 95%CI ﹣0.743~﹣0.092, P＝0.012）。
| 变量 | β (95%CI) | Wald | P值 |
| 性别（男性vs女性） | 1.818(1.067~2.569) | 22.563 | ＜0.001 |
| 年龄 | 0.010(﹣0.043~0.063) | 0.131 | 0.718 |
| 受教育年限 | 0.137(0.069~0.204) | 15.802 | ＜0.001 |
| BMI | ﹣0.047(﹣0.141~0.046) | 0.994 | 0.319 |
| 血红蛋白 | 0.082(0.058~0.107) | 42.959 | ＜0.001 |
| 空腹血糖 | ﹣0.416(﹣0.624~﹣0.208) | 15.411 | ＜0.001 |
| 三酰甘油 | ﹣0.417(﹣0.743~﹣0.092) | 6.316 | 0.012 |
| 尿酸 | 0.003(﹣0.002~0.007) | 1.443 | 0.230 |
| 肌酐 | 0.007(﹣0.012~0.027) | 0.553 | 0.457 |
| 谷丙转氨酶 | ﹣0.013(﹣0.041~0.015) | 0.815 | 0.367 |
结果（表 4）显示，老年人群全血游离硫胺素水平的相关因素有男性（β＝0.944, 95%CI 0.513~1.375, P＜0.001）、血红蛋白（β＝﹣0.018, 95%CI﹣0.032~﹣0.004, P＝0.014）、三酰甘油（β＝﹣0.228, 95%CI﹣0.414~﹣0.042, P＝0.016）、谷丙转氨酶（β＝0.019, 95%CI 0.003~0.035, P＝0.018）。
| 变量 | β (95%CI) | Wald | P值 |
| 性别（男性vs女性） | 0.944(0.513~1.375) | 18.457 | ＜0.001 |
| 年龄 | 0.022(﹣0.008~0.052) | 2.047 | 0.153 |
| 受教育年限 | 0.034(﹣0.004~0.073) | 3.017 | 0.083 |
| BMI | ﹣0.012(﹣0.066~0.041) | 0.207 | 0.649 |
| 血红蛋白 | ﹣0.018(﹣0.032~﹣0.004) | 6.044 | 0.014 |
| 空腹血糖 | 0.009(﹣0.11~0.128) | 0.021 | 0.884 |
| 三酰甘油 | ﹣0.228(﹣0.414~﹣0.042) | 5.766 | 0.016 |
| 尿酸 | 0.001(﹣0.002~0.003) | 0.297 | 0.586 |
| 肌酐 | 0.006(﹣0.005~0.017) | 1.081 | 0.299 |
| 谷丙转氨酶 | 0.019(0.003~0.035) | 5.574 | 0.018 |
硫胺素作为人体不可或缺的维生素类，参与体内葡萄糖和能量代谢、核糖合成和还原当量产生等重要的生理过程。由于人体对硫胺素的供应几乎完全依赖于饮食摄入，身体储存有限，而且半衰期短[13-14]，因此，摄入不足、吸收或利用障碍可引起体内硫胺素缺乏，直接导致能量代谢障碍和神经系统损害，如认知功能下降、韦尼克脑病-柯萨科夫综合征、周围神经病变等。
以往检测硫胺素缺乏的实验室方法包括红细胞转酮醇酶活性检测、血液或尿液游离硫胺素含量测定。前者间接定量TDP，该方法灵敏度欠佳、存在一定的假阴性[15]；而后者将硫胺素磷酸酯去磷酸化后，荧光检测游离硫胺素含量，不能将硫胺素各磷酸酯衍生物如TDP、TMP单独定量，只能用于评估硫胺素的摄入量，不能反映体内硫胺素的总储存量[16-17]。由于检测方法的限制，我国目前尚无大规模人群全血硫胺素及其磷酸酯衍生物检测的报道。课题组前期研究成功建立了利用HPLC方法检测全血硫胺素水平的方法：通过高氯酸去蛋白，铁氰化钾衍生化，使用荧光HPLC对人全血硫胺素及其磷酸酯类衍生物进行定量检测，建立了稳定快捷、重复性好、费用低廉、适合大规模人群筛查的检测方法[12]。本研究对象为上海市徐汇区某社区参加体检的1 685名老年人，检测老年人群全血硫胺素及其磷酸酯衍生物含量，结果显示，TDP水平为（115.22±25.30）nmol/L, TMP水平为（7.93±5.80）nmol/L，游离硫胺素水平为（3.53±3.31）nmol/L，与国外2项研究老年人群全血硫胺素水平的报道相仿[18-19]。
TDP作为体内硫胺素的活性形式，约占体内硫胺素总量的90%，且80% TDP存在于红细胞中，因此，血红蛋白水平与全血硫胺素水平密切相关[5]。既往研究[20]显示，年龄增长、糖尿病、肾功能不全等病理生理状态可能导致体内硫胺素水平下降。本研究多因素回归分析结果发现，血红蛋白水平与全血TDP和TMP显著正相关，与既往研究结果一致；而血红蛋白与游离硫胺素负相关，后者主要存在于血清、血浆中，经硫胺素焦磷酸激酶作用转化为功能态TDP贮存于红细胞中。此外，回归模型发现年龄增长有减少TDP水平的趋势，但差异无统计学意义，可能与参加本研究的老年人均大于等于60岁相关，未来可纳入青、壮年人群进一步明确硫胺素代谢随年龄的变化趋势。Wilkinson等[21]的一项纵向研究表明，老年人群硫胺素水平不仅明显低于年轻人，且老年组3年后随访硫胺素水平较基线下降约20%，提示相较年轻人，老年人更需警惕硫胺素缺乏导致的相关疾病风险。
老年男性与较高的全血TDP、TMP和游离硫胺素水平相关，这一现象与日本学者此前研究结果相似[22]，造成这一差异的原因尚不清楚。高学历人群较低学历者TDP和TMP水平显著升高，究其原因，学历较高人群可能具有相对更好的经济基础和生活水准及对健康更高的关注度，食物摄入种类的相对丰富可能影响硫胺素水平。BMI对全血TDP水平具有显著影响，BMI偏低的人群TDP含量显著下降。Keogh等[23]报道2型糖尿病患者在减重16周后，随着BMI下降，体内TDP较基线下降约11.7%，因此建议糖尿病患者减重同时注意膳食补充硫胺素。空腹血糖、三酰甘油水平与全血TMP和游离硫胺素水平显著负相关。国外多项研究[24-25]报道1型和2型糖尿病患者存在硫胺素缺乏，这可能与糖尿病患者硫胺素肾清除率和排泄分数明显增加有关[26]；糖尿病自主神经病变引发的肠道动力障碍也可能导致小肠细菌过度生长综合征从而加重糖尿病患者肠道硫胺素吸收障碍[27]。Al-Daghri等[28]报道存在高血压、脂代谢异常等代谢综合征的患者体内硫胺素水平显著低于正常对照组。本研究还发现肌酐水平增高与全血TDP降低相关，可能由于肾功能不全患者常合并肾性贫血，从而导致体内TDP缺乏。国外一项研究[29]发现，早期使用硫胺素与急性肾损伤患者早期及90 d死亡率降低显著相关。
综上所述，多种代谢性因素可能影响老年人全血硫胺素及其磷酸酯衍生物水平。TDP作为葡萄糖代谢等重要生理过程中诸多关键酶的辅酶，其减少将增加相关疾病的发生，女性、低血红蛋白和BMI异常的社区老年人群应该注意预防硫胺素缺乏及其相关疾病发生风险。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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