2023, Vol. 30
随着我国城市化、老龄化，超重和肥胖患病率增加，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率也不断攀升，18岁及以上人群糖尿病患病率已达11.2%[1]。同时，嘌呤代谢紊乱的患者近年也呈明显上升趋势，尤其是T2DM，合并高尿酸血症更为显著[2]。许多证据[3]表明，高尿酸血症常与慢性肾病、高血压、脂肪肝、血脂异常、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的发生密切相关。
体内血尿酸水平持续处于高水平状态，尿酸可结晶析出，沉积于胰腺，继而引起糖代谢紊乱[4]，同时也会通过影响胰岛β细胞功能促进T2DM的发病[5]。但是，尿酸具有明显的抗氧化作用，而氧化应激是导致胰岛素分泌不足的一项重要原因，T2DM合并高尿酸抗氧化能力升高，可能对胰岛细胞功能有保护作用。然而，目前相关研究较少且尚无定论，仍有待进一步探索。
胰岛功能衰竭是T2DM发病的重要机制之一[6]。临床评估胰岛β细胞功能方法众多，长期临床实践早已证实精氨酸刺激试验可以较好地评估β细胞1相分泌功能[7-8]。本研究采用精氨酸刺激试验作为研究胰岛β细胞功能的有效手段，探讨T2DM患者血尿酸水平与胰岛β细胞功能的相关性，以期为T2DM合并高尿酸血症患者的诊疗提供相关理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2018年1月至2020年4月复旦大学附属中山医院厦门医院内分泌科收治的304例T2DM患者。所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断与分型标准[9]，且血清谷氨酸脱羧酶抗体阴性。根据中华医学会2019痛风及高尿酸血症基层诊疗指南[10]，无论男性还是女性，非同日2次血尿酸水平超过420 μmol/L定义为高尿酸血症。根据血尿酸水平将患者分为2组：正常尿酸组（NUA组，n＝245）和高尿酸血症组（HUA组，n＝59）。排除标准：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病患者；（2）合并精神性疾病，感染性疾病，心、肝、肾等重要器官功能异常的患者；（3）2个月内服用影响尿酸生成及代谢的药物；（4）患有肿瘤等可继发尿酸升高的疾病；（5）估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）小于60 mL·min－1·1.73 m－2的患者；（6）痛风患者。本研究经复旦大学附属中山医院厦门医院伦理委员会批准（KJSK-2022-178），所有患者及家属均签署知情同意书。
1.2 观察指标收集患者的人口学资料、既往史、吸烟史、饮酒史等。所有研究对象进行年龄、身高、体质量、腰围、臀围、血压测量，并计算体质量指数（body mass index, BMI）。同时记录患者糖尿病病程及合并糖尿病并发症的情况。
1.3 样本采集及检测精氨酸刺激试验：采集前夜20:00起禁食，一侧肘部静脉置管，另一侧静脉注射10%盐酸精氨酸注射液10 mL。注射前及注射后2 min、4 min、6 min分别取血，测定血糖（G）、血胰岛素（I）和C肽（CP）水平。生化检测：空腹至少8 h，抽取空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C），糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c），丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（blood creatinine, CREA）、计算eGFR、血尿酸（uric acid, UA）。自动生化检测仪检测血浆TG、TC、HDL-C、LDL-C，自动生化分析仪葡萄糖氧化酶法测定血浆血糖，电化学发光法测定I、CP水平，高效液相色谱法测定HbA1c。
1.4 数据计算方法胰岛素的增值（ΔI）由2-min、4-min、6-min的胰岛素均值与空腹胰岛素的差值计算得出，胰岛素/血糖的增值（ΔI/G）由2-min、4-min、6-min对应的I/G与空腹I/G的差值计算得出。胰岛素曲线下面积采用近似梯形法进行计算，由I0-min+2×I2-min+2×I4-min+I6-min计算得出。C肽相应指标，C肽的增值（ΔCP）、C肽/血糖的增值（ΔCP/G）、C肽曲线下面积参照上述方法计算得出。稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（homeostasis model assessment β，HOMA-β）的计算公式为：20×空腹胰岛素（μU·mL－1）/[FPG（mmol·L－1）－3.5]；稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的计算公式为：空腹血糖（mmol·L－1）×空腹胰岛素（μU·mL－1）/22.5[11]。
1.5 统计学处理采用SPSS 25.0软件进行数据处理，计量资料符合正态分布的以x±s表示，采用t检验，不符合正态分布的以M（P25, P75）表示，数据转换为正态后再采用t检验，无法转换为正态的数据用非参数检验；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。为探讨血尿酸水平对胰岛β细胞功能的影响，以ΔI为因变量，相关因素为协变量，采用多元线性逐步回归的统计方法进行分析。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般资料比较结果（表 1）显示：本研究共纳入304例患者，NUA组245例，HUA组59例。NUA组有男性145例、女性100例，HUA组有男性40例，女性19例。2组患者年龄、性别、身高、收缩压、舒张压、糖尿病病程、合并糖尿病视网膜病变、合并糖尿病肾病、合并糖尿病周围神经病、合并糖尿病周围血管病、吸烟史、饮酒史、ALT、AST、BUN、TC、TG、LDL-C，差异无统计学意义。HUA组体质量、BMI、腰围、臀围、HOMA-β、HOMA-IR均高于NUA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。HUA组HbA1c、CREA、eGFR、HDL-C均低于NUA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
| 指标 | NUA组（n＝245） | HUA组（n＝59） | P值 |
| 年龄/岁 | 54.08±11.51 | 51.51±13.62 | 0.139 |
| 性别n(%) | 0.224 | ||
| 男 | 145(59.2) | 40(67.8) | |
| 女 | 100(40.8) | 19(32.2) | |
| 身高/cm | 164.63±8.86 | 165.84±8.33 | 0.342 |
| 体质量/kg | 65.73±12.17 | 73.11±13.24 | ＜0.001 |
| BMI/(kg·m－2) | 24.17±3.69 | 26.47±3.71 | ＜0.001 |
| 腰围/cm | 86.49±9.83 | 92.80±6.71 | ＜0.001 |
| 臀围/cm | 93.48±6.71 | 96.97±6.73 | 0.001 |
| 收缩压/mmHg | 127.68±16.32 | 131.85±16.52 | 0.080 |
| 舒张压/mmHg | 81.75±10.43 | 83.10±9.59 | 0.075 |
| 糖尿病病程/年 | 6.10±5.78 | 6.46±6.52 | 0.673 |
| 合并症n(%) | |||
| 糖尿病视网膜病变 | 72(29.4) | 15(25.4) | 0.810 |
| 糖尿病肾病 | 20(8.2) | 8(13.6) | 0.198 |
| 糖尿病周围神经病 | 31(12.7) | 12(20.3) | 0.128 |
| 糖尿病周围血管病变 | 144(58.8) | 36(61.0) | 0.753 |
| 吸烟史n(%) | 86(35.1) | 27(45.8) | 0.317 |
| 饮酒史n(%) | 52(21.2) | 14(23.7) | 0.675 |
| ALT/(U·L－1) | 23.49±16.89 | 26.25±17.02 | 0.261 |
| AST/(U·L－1) | 19.02±9.04 | 19.59±8.89 | 0.662 |
| BUN/(mmol·L－1) | 5.13±1.26 | 5.36±1.36 | 0.209 |
| CREA/(μmol·L－1) | 63.52±14.40 | 72.88±17.70 | ＜0.001 |
| eGFR/(mL·min－1·1.73 m－2) | 102(93.5, 111) | 98(83, 112) | 0.045 |
| TC/(mmol·L－1) | 4.59±1.16 | 4.65±1.14 | 0.696 |
| TG/(mmol·L－1) | 2.06±2.60 | 2.50±2.71 | 0.248 |
| HDL-C/(mmol·L－1) | 1.08(0.86, 1.33) | 0.95(0.83, 1.17) | 0.028 |
| LDL-C/(mmol·L－1) | 2.61±0.98 | 2.62±0.98 | 0.919 |
| HbA1c/% | 9.83±9.51 | 8.53±2.03 | ＜0.001 |
| HOMA-β | 46.37±66.48 | 76.53±83.37 | 0.003 |
| HOMA-IR | 3.25±4.50 | 5.10±7.96 | 0.002 |
| BMI：体质量指数；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；BUN：血尿素氮；CREA：血肌酐；eGFR：估算的肾小球滤过率；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-β：稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数；HOMA-IR：稳态模型评估的胰岛素抵抗指数。 | |||
结果（表 2）显示：HUA组0-min胰岛素（I0）、2-min胰岛素（I2）、4-min胰岛素（I4）、6-min胰岛素（I6）、0-min C肽（CP0）、2-min C肽（CP2）、4-min C肽（CP4）、6-min C肽（CP6）、ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G、胰岛素曲线下面积、C肽曲线下面积均高于NUA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。HUA组0-min血糖（G0）、2-min血糖（G2）、4-min血糖（G4）、6-min血糖（G6）均低于NUA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
| 指标 | NUA组（n＝245） | HUA组（n＝59） | P值 |
| 0-min血糖（G0）/(mmol·L－1) | 8.22±2.42 | 7.51±2.41 | 0.045 |
| 2-min血糖（G2）/(mmol·L－1) | 8.32±2.37 | 7.60±2.38 | 0.038 |
| 4-min血糖（G4）/(mmol·L－1) | 8.67±2.38 | 7.98±2.29 | 0.043 |
| 6-min血糖（G6）/(mmol·L－1) | 8.87±2.35 | 8.19±2.35 | 0.049 |
| 0-min胰岛素（I0）/（μU·mL－1） | 8.71±12.58 | 13.16±19.32 | 0.031 |
| 2-min胰岛素（I2）/（μU·mL－1） | 35.5±33.62 | 48.82±40.09 | 0.009 |
| 4-min胰岛素（I4）/（μU·mL－1） | 32.63±27.87 | 46.92±42.44 | 0.001 |
| 6-min胰岛素（I6）/（μU·mL－1） | 24.47±22.73 | 35.83±38.33 | 0.002 |
| 0-min C肽（CP0）/ (ng·mL－1） | 1.77±0.94 | 2.45±1.06 | ＜0.001 |
| 2-min C肽（CP2）/ (ng·mL－1） | 3.33±1.92 | 4.33±2.15 | ＜0.001 |
| 4-min C肽（CP4）/ (ng·mL－1） | 3.34±1.72 | 4.36±2.09 | ＜0.001 |
| 6-min C肽（CP6）/ (ng·mL－1） | 3.06±1.56 | 4.01±1.85 | ＜0.001 |
| ΔI | 22.16±20.12 | 30.70±25.57 | 0.005 |
| ΔCP | 1.48±0.97 | 1.78±1.21 | 0.038 |
| ΔI/G | 2.82±2.63 | 4.26±3.93 | ＜0.001 |
| ΔCP/G | 0.41±0.24 | 0.60±0.32 | ＜0.001 |
| 胰岛素曲线下面积 | 169.44±148.39 | 240.47±207.06 | 0.001 |
| C肽曲线下面积 | 18.17±0.94 | 2.45±1.06 | ＜0.001 |
| ΔI：胰岛素增值；ΔCP：C肽增值；ΔI/G：胰岛素/血糖的增值；ΔCP/G：C肽/血糖的增值。 | |||
以ΔI为因变量的多元线性回归分析结果（表 3）显示：年龄、BMI、糖尿病病程、HOMA-IR及血尿酸是预测T2DM患者ΔI水平的独立危险因素。其中，血尿酸与ΔI正相关（β＝0.029, 95%CI 0.002~0.056, P＝0.035）。
| 变量 | β值 | 95%CI | P值 |
| 年龄 | 0.246 | 0.043~0.449 | 0.018 |
| BMI | 1.408 | 0.793~2.024 | ＜0.001 |
| 糖尿病病程 | ﹣0.691 | ﹣1.090~﹣0.292 | 0.001 |
| ALT | 0.101 | ﹣0.031~0.234 | 0.134 |
| CREA | ﹣0.050 | ﹣0.202~0.102 | 0.517 |
| UA | 0.029 | 0.002~0.056 | 0.035 |
| TC | ﹣1.437 | ﹣3.365~0.591 | 0.164 |
| TG | 0.541 | ﹣0.367~1.448 | 0.242 |
| HOMA-IR | 0.977 | 0.592~1.362 | ＜0.001 |
| ΔI：胰岛素增值；BMI：体质量指数；ALT：丙氨酸氨基转移酶；CREA：血肌酐；UA：血尿酸；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HOMA-IR：稳态模型评估的胰岛素抵抗指数。 | |||
胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发病和发展的重要病理基础，胰岛β细胞分泌胰岛素，对糖代谢、脂质代谢、嘌呤代谢起着重要的作用。然而，迄今为止，高尿酸血症对T2DM患者的β细胞功能是否有影响少有报道。本研究通过精氨酸刺激试验评估胰岛β细胞功能，发现T2DM患者的胰岛β细胞功能与血尿酸水平正相关。与血尿酸水平正常的T2DM患者相比，合并高尿酸患者胰岛β细胞分泌胰岛素功能较佳。
Bickel等[12]和Feig等[13]的前瞻性研究报道了高尿酸血症患者未来6~7年的糖代谢紊乱发生率较尿酸正常者增加78%。王审等[14]研究表明，高尿酸血症可损伤血管内皮细胞，影响局部血供微环境，间接破坏胰岛β细胞功能而诱发糖尿病。日本的研究[15]发现，在216例日本非糖尿病女性中，尿酸水平与胰岛素早分泌负相关。但以往的研究[16]仍存在缺陷，比如胰岛功能的评估方法不够完整，对于已经确诊糖尿病患者的血尿酸水平和胰岛β细胞功能关系的研究相对较少，且多数研究认为高水平的尿酸对胰岛β细胞功能有所损害。本研究发现合并高尿酸血症的T2DM患者胰岛β细胞分泌功能更好，提示高尿酸血症不能简单视为糖尿病的危险因素。虽然传统的观点认为高尿酸血症与胰岛素抵抗相关，并可能促进糖尿病，然而，高尿酸血症对胰岛β细胞可能起到保护作用，且高尿酸血症的作用很可能具有部位和器官特异性。已有多项研究[17-18]表明，通过抗氧化应激机制，尿酸在多发性硬化、帕金森病等疾病的发生发展中有保护作用。同时，国内外均有文献[19-20]提示高尿酸血症程度越高，胰岛β细胞功能越好，也与本研究发现的T2DM患者的胰岛β细胞功能与血尿酸水平正相关一致，但高尿酸的不同病程对胰岛功能影响的研究较少，仍需进一步探究。
氧化应激是导致胰岛素分泌不足的一项重要原因，其加速了T2DM患者病情进展。由于活性氧和氮物质诱导的氧化应激与糖尿病发展过程中β细胞功能的损害密切相关[21-22]，氧化应激环境可引起胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、葡萄糖耐量降低和线粒体功能障碍，最终可能导致糖尿病[23]。尿酸是血液中的主要抗氧化物质，有明显的抗氧化作用，血尿酸的抗氧化作用能够清除包括单线态氧、过氧自由基和羟自由基在内的多种物质[24]，进而消除代谢的炎症状态，改善胰岛素抵抗，促进胰岛素的分泌，最终尿酸的抗氧化作用可能对T2DM患者的胰岛β细胞功能也起到保护作用。
本研究的优势在于，科学地采用精氨酸刺激试验评估T2DM患者的胰岛β细胞功能。HOMA-β作为一个评价胰岛β细胞分泌功能的横断面指标，受胰岛素抵抗影响显著，与动态刺激试验（如葡萄糖刺激试验、精氨酸刺激试验等）相比较，动态刺激试验更能准确反映β细胞的胰岛素分泌功能，而在动态刺激试验中，由于长期的高血糖，病程较长的T2DM患者已经出现“葡萄糖盲”，用常规的葡萄糖刺激方法往往无法很好地评估胰岛β细胞功能，而精氨酸试验可以较好地评估β细胞1相分泌功能[7-8]。本团队前期已累积足够精氨酸试验经验，在本研究中充分运用精氨酸刺激试验结果的多角度分析数据，得出了高尿酸水平对T2DM患者的胰岛细胞功能有保护作用的结论。本研究存在一定局限性，如纳入病例数较少、证据强度有限等，未来可进行大样本观察性研究或降尿酸干预性研究以进一步证明。
综上所述，虽然大量研究[23-25]表明，T2DM患者的高尿酸血症和胰岛素抵抗密切相关，但是血尿酸的抗氧化作用对胰岛β细胞分泌功能的改善仍有重要意义，尤其对胰岛素抵抗不明显，而β细胞功能差的患者。纵观T2DM整个病程，β细胞功能进行性下降，保护T2DM患者胰岛β细胞功能至关重要，但方法有限，临床需要多管齐下尽可能保护好残存的β细胞。本研究结果显示，高尿酸血症对于T2DM患者的胰岛β细胞功能可能具有保护作用，在临床工作中，如需对合并高尿酸血症的T2DM患者进行降尿酸治疗，有可能减弱这种保护作用，加快β细胞功能衰竭，需要引起临床警惕。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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