2023, Vol. 30
2. 海军军医大学长海医院肿瘤科，上海 200433
2. Department of Oncology, Changhai Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200433, China
在中国，卵巢癌的发病率位居女性生殖系统肿瘤第3位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，且呈逐年上升趋势；死亡率则位居女性生殖系统恶性肿瘤之首，严重威胁女性健康[1-2]。卵巢癌最常见的病理类型是卵巢上皮癌，约占所有病理类型的70%。由于卵巢位于盆腔深处，卵巢癌起病隐匿不易察觉，约70%的患者确诊时已是癌症晚期[3-4]。国际妇产科联盟（International Federation of Obstetrics and Gynecology, FIGO）分期ⅢC~Ⅳ期的晚期卵巢癌的治疗模式目前主要有两种：（1）初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery, PDS）联合术后辅助化疗；（2）术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery, IDS）联合术后辅助化疗，即“三明治”疗法[5-8]。目前，PDS联合术后辅助化疗的模式是晚期卵巢癌的标准治疗模式；而“三明治”疗法主要适用于具有多个术前高危因素以及手术难以达到满意减灭效果的晚期卵巢癌患者。这两种治疗模式的最终目的都是将肿瘤细胞减灭术效果最大化，即残余肿瘤直径≤1 cm，或无肉眼可见的残留肿瘤。本研究回顾性比较PDS联合化疗和NACT-IDS联合化疗的FIGO分期ⅢC~Ⅳ期卵巢癌患者的肿瘤完整切除率、术后并发症、生存情况等指标，旨在探讨两种治疗模式在晚期卵巢癌患者中的疗效及安全性，为优化晚期卵巢癌患者的治疗提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2016年1月至2018年12月海军军医大学长海医院收治的卵巢癌患者124例。纳入标准：（1）病理诊断明确的ⅢC~Ⅳ期上皮性卵巢癌；（2）卵巢癌初次手术治疗；（3）无其他肿瘤史；（4）无严重内科合并症，可耐受手术。排除标准：（1）临床资料不完善或失访；（2）患者合并心、脑等重要脏器疾病无法耐受手术；（3）患有精神系统疾病。严格按照美国麻醉医师协会（the American Society of Anesthesiologists, ASA）和美国东部肿瘤协作组（the Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状况评分标准进行客观评估，不以主观经验判定患者是否耐受手术[9]。
1.2 研究方法 1.2.1 分组根据Suidan预测模型[10]和Fagotti腹腔镜预测指数值（predictive index value, PIV）[11]制定患者治疗方案。Suidan预测模型是Suidan等回顾性研究建立的预测晚期卵巢癌患者不满意肿瘤细胞减灭术的多因素评分模型，包括3项临床特征（年龄≥60岁、CA125≥600 U/mL、ASA分级≥3级）及8项影像学特征（脾门部/韧带病变、胃肠道韧带/肝门病变、肾门上腹膜后淋巴结、弥漫性小肠粘连/增厚、中重度腹水、胆囊窝/肝门间裂隙病灶、小网膜囊病灶＞1 cm、肠系膜上动脉根部病灶）。其中，“中重度腹水”“胆囊窝/肝门间裂隙病灶”“小网膜囊病灶＞1 cm”记2分，“肠系膜上动脉根部病灶”记4分，其余指标记1分。PIV评分模型包括7项参数，分别为腹膜转移、横膈转移、肠系膜转移、网膜转移、肠浸润、胃浸润、肝脏转移，每项参数记2分。Suidan预测模型≥3分或PIV≥8分者接受NACT-IDS联合化疗（NI组），其余患者接受PDS联合化疗（P组）。
1.2.2 治疗方案PDS联合化疗组患者先接受PDS，切除范围包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、明显肿大的腹主动脉旁和盆腔淋巴结及腹、盆腔转移灶等肉眼可见病灶。术后辅以紫杉醇联合铂类（卡铂或顺铂）方案化疗6~8周期，具体用药方案为：（1）紫杉醇135~175 mg/m2，静脉滴注3 h（第1天）；（2）卡铂按照曲线下面积（area under curve, AUC）5~6，静脉滴注1 h，每21天重复；或者顺铂75 mg/m2静脉注射（第1天），每21天重复。
NACT-IDS联合化疗组患者接受紫杉醇联合铂类（卡铂或顺铂）方案NACT（具体用药方案同P组）2~4周期，NACT后进行疗效评估，以体格检查和影像学辅助检查结果作为依据，平均给予3个疗程后实施IDS（手术切除范围同PDS），术后继续维持原术前NACT方案化疗，围术期化疗周期总数为6~8周期。
1.3 观察指标比较两组患者基线资料、围手术期情况（手术时间、术中出血量、术中输血量、住院时间、病理分型、肿瘤切除率等）、术后并发症（肠梗阻、感染、血栓）发生率和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。
1.4 统计学处理采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s或M（P25，P75）表示，组间比较采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。用Kaplan-Meier生存曲线描绘两组患者PFS分布，组间比较采用log-rank检验。统计学检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 两组患者基线资料比较研究共纳入124例卵巢上皮癌患者，P组72例，NI组52例。结果（表 1）显示：P组年龄范围46~72岁，平均年龄（59.25±7.34）岁，NI组年龄范围43~77岁，平均年龄（60.87±7.17）岁，两组差异无统计学意义（P＝0.531）。两组患者初诊时肿瘤大小、体质量指数（body mass index, BMI）、FIGO分期、合并基础疾病、ECOG评分等，差异无统计学意义（P＞0.05）。
| 指标 | P组（n＝72） | NI组（n＝52） | t/χ2/Z值 | P值 |
| 年龄/岁 | 59.25±7.34 | 60.87±7.17 | 1.373 | 0.531 |
| 主要病灶大小n(%) | 1.161 | 0.245 | ||
| ＜5 cm | 22(30.56) | 12(23.08) | ||
| 5~10 cm | 30(41.67) | 21(40.38) | ||
| ＞10 cm | 20(27.78) | 19(36.54) | ||
| BMI/(kg·m－2) | 22.44±2.78 | 22.04±2.69 | 0.101 | 0.752 |
| FIGO分期n(%) | 1.743 | 0.081 | ||
| ⅢC | 56(77.80) | 33(63.50) | ||
| ⅣA | 8(11.10) | 9(17.30) | ||
| ⅣB | 8(11.10) | 10(19.20) | ||
| 合并症n(%) | ||||
| 高血压 | 34(47.22) | 27(51.92) | 0.267 | 0.605 |
| 糖尿病 | 35(48.61) | 30(57.69) | 0.998 | 0.318 |
| ECOG评分n(%) | 0.995 | 0.608 | ||
| 0 | 31(25.00) | 24(19.35) | ||
| 1 | 38(30.65) | 24(19.35) | ||
| 2 | 3(2.42) | 4(3.23) | ||
| 手术时间/min | 236.04±68.64 | 165.87±39.96 | 43.611 | ＜0.001 |
| 术中失血量/mL | 622.22±383.91 | 442.31±210.83 | 9.366 | 0.003 |
| 输血量/mL | 400(0, 800) | 200(0, 400) | 5.334 | 0.029 |
| 住院时间/d | 13(12, 15) | 12(11, 14) | 2.614 | 0.163 |
| 肿瘤切除率n(%) | 42.923 | ＜0.001 | ||
| R0 | 18(25.00) | 44(84.60) | ||
| R1 | 54(75.00) | 8(15.40) | ||
| 病理分型n(%) | 1.511 | 0.470 | ||
| 浆液性癌 | 61(49.19) | 42(33.87) | ||
| 黏液性癌 | 3(2.42) | 5(4.03) | ||
| 子宫内膜样癌 | 8(6.45) | 5(4.03) | ||
| 腹水n(%) | 60(48.39) | 42(33.87) | 0.136 | 0.712 |
| 小肠手术n(%) | 15(12.10) | 16(12.90) | 1.590 | 0.207 |
| BMI：体质量指数；FIGO：国际妇产科联盟；ECOG：美国东部肿瘤协作组。R0切除：完整切除肿瘤，且显微镜下切缘为阴性；R1切除：肿瘤肉眼切除干净，但显微镜下切缘可见肿瘤细胞。 | ||||
结果（表 1）显示：两组患者的病理类型、腹水情况、小肠手术情况，差异无统计学意义（P＞0.05）。NI组与P组患者中位住院时间分别为12 d和13 d，差异无统计学意义（P＝0.163）。NI组患者手术时间显著短于P组患者（P＜0.001），NI组患者术中出血量和输血量均显著少于P组患者（P＜0.05）。NI组患者R0切除的患者比例显著高于P组（84.60% vs 25.00%，P＜0.001）。
2.3 两组患者术后并发症比较结果（表 2）显示：两组患者术后并发症（肠梗阻、感染、深静脉血栓）发生率差异有统计学意义（P＝0.037），NI组与P组患者的肠梗阻发生率分别为1.92%和4.17%，感染发生率分别为1.92%和5.56%，深静脉血栓发生率分别为0和1.39%。
| 并发症n(%) | P组（n＝72） | NI组（n＝52） | χ2值 | P值 |
| 肠梗阻 | 3(4.17) | 1(1.92) | ||
| 感染 | 4(5.56) | 1(1.92) | ||
| 深静脉血栓 | 1(1.39) | 0 | ||
| 总计 | 8(11.12) | 2(3.84) | 1.281 | 0.037 |
结果（图 1）显示：所有患者通过门诊、电话形式进行随访，截至2021年12月31日，无患者失访。NI组与P组患者的中位PFS分别为12.5个月和13个月，log-rank检验显示，组间差异无统计学意义（P＝0.18）。
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| 图 1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线 |
卵巢癌是发生在卵巢的恶性肿瘤，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。过去10年间，我国卵巢癌发病率增长30%，死亡率增长18%。对于晚期卵巢癌患者，目前临床上的标准治疗模式多采用PDS联合铂类为主的术后化疗[12]。满意的肿瘤细胞减灭术可以显著改善患者预后，但对于肿瘤负荷较大、病灶广泛转移、盆腹腔种植、高龄、体力状况差、无法耐受直接手术的患者，并不适合PDS联合术后化疗的模式。近年来，NACT在临床中逐渐被推广应用[13]，为短期内无法耐受手术或围术期死亡风险增加的进展期卵巢癌患者创造手术条件，并降低其围术期死亡率。NACT是指先化疗后手术，一般在术前化疗2~4个疗程，目的是降低肿瘤负荷，消除血运转移或种植转移的肿瘤细胞，从而降低手术难度，提高R0或R1切除率[14]。一般用于Ⅱ~Ⅳ期卵巢癌的化疗方案都可用于NACT[15]，晚期上皮性卵巢癌（advanced epithelial ovarian cancer，AEOC）的标准一线化疗方案是紫杉醇联合铂类药物。本研究比较124例接受不同肿瘤细胞减灭术联合化疗方案的FIGO分期ⅢC~Ⅳ期的上皮性卵巢癌患者，结果表明，NACT-IDS联合化疗的治疗方案优于PDS联合化疗。
3.1 NACT-IDS联合化疗肿瘤完整切除率更高与PDS联合化疗组相比，NACT-IDS联合化疗组患者肿瘤完整切除率更高。究其原因，NACT可以明显缩小肿瘤体积，减少肿瘤组织与周围脏器粘连，减少肿瘤对周围组织器官的损伤，提高肿瘤活动度。同时，NACT减少了肿瘤的体积及数量，降低肿瘤负荷，一定程度上降低肿瘤细胞减灭术的难度，增加肿瘤完整切除率，进一步提高患者的治疗效果。
3.2 两种方案PFS差异无统计学意义目前，美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）等多个指南均推荐PDS联合辅助化疗作为晚期卵巢癌的标准治疗方式[16]。然而，标准化治疗后仍有75%~80%的晚期卵巢癌患者在初诊后的5年内复发，其5年生存率仅为20%~41%，可见疗效欠佳[17]。Vergote等[18]对EORTC 55971和CHORUS两项随机对照研究进行了汇总分析，结果显示，NACT联合IDS较PDS在Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者中达到了非劣性生存结果，且不良反应发生率明显降低。本研究结果显示，NI组与P组患者的中位PFS分别为12.5个月和13个月，差异无统计学意义。然而，有研究[19]显示，NACT能改善术前瘤体状态，减少术中因机械刺激、挤压等原因导致的瘤体破裂、播散，进而降低复发风险，能够一定程度上改善患者PFS。
3.3 NACT-IDS联合化疗不良反应发生率更低本研究结果表明，NI组患者较P组患者不良反应发生率（深静脉血栓、感染、肠梗阻）更低，可能的原因有：（1）NI组患者手术时间更短、术中出血量更少，患者术后恢复更快、下床活动时间更早，深静脉血栓形成的风险减少。（2）NACT能在一定程度上控制胸腹水，改善患者营养状况及体力状况，改善患者高凝状态，减少围术期深静脉血栓形成的风险。（3）NACT可以缩小盆腹腔及肠管表面种植转移灶、松解肠管间粘连，减少或避免术中对肠管的损伤及影响，有利于术后肠功能恢复，从而减少胃肠道并发症的发生。
NACT联合IDS能否替代PDS，或两种治疗模式共同成为晚期卵巢恶性肿瘤的标准治疗模式，仍值得商榷。Vergote等[20]在2010年发表了一项关于晚期卵巢癌NACT联合IDS与PDS预后比较的多中心前瞻性随机对照研究，结果显示，NACT可能增加铂耐药和肿瘤复发的风险[21-23]。虽然NACT可提高肿瘤的完整切除率，但带来的铂耐药和肿瘤复发可能是其无明显生存获益的原因[24]。目前，关于NACT的研究主要聚焦于NACT-IDS与PDS预后的比较，仅有少量回顾性研究关注NACT与铂耐药的问题，因此，需要更有说服力的大规模Ⅲ期前瞻性随机对照研究来证明NACT与铂耐药之间的关系。如果存在铂耐药，是否可以通过优化化疗方案来解决这一问题，也是有待进一步研究和探讨的方向。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，纳入的样本量较少，未来需要行大样本量的多中心前瞻性研究来验证本研究的结果。其次，需要进一步深入探讨不同治疗模式的最佳适应证、最佳的手术时机，以及如何优化化疗方案解决铂耐药等问题，从而给晚期卵巢癌患者提供个体化的治疗方案。
综上所述，晚期卵巢癌患者NACT-IDS联合化疗较PDS联合化疗具有更高的肿瘤完整切除率，且手术时间更短、术中出血量更少，术后并发症发生率更低，一定程度上提高了患者的生活质量。本研究暂未发现两种治疗模式对患者PFS的差异。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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