术后疲劳综合征（postoperative fatigue syndrome, POFS）是患者手术后常出现的一组临床症状，主要表现为疲乏和无力感、失眠、注意力减退等。POFS可能与过度氧化应激、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）激活、免疫和炎性因子紊乱等机制有关。POFS可使患者术后恢复延迟，延长其住院时间，并加重其经济负担^[1]。POFS的治疗策略包括减少手术创伤、加强镇痛、营养支持、心理干预、中医治疗等。这些干预措施有一定疗效，但效果不明显。目前，麻醉药物对于POFS影响的研究较少。在腹部手术患者中，亚麻醉剂量的氯胺酮可以辅助镇痛、减轻术后炎症反应^[2]。此外，小剂量氯胺酮可使脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）含量增加，减轻择期骨科手术患者术后疼痛、抑郁和疲劳^[3]。

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，二者药理特征相似，但艾司氯胺酮与NMDA受体亲和力更强^[4]。研究^[5]表明，小剂量右旋氯胺酮能减轻患者术后疼痛、减少不良反应。在冠脉移植患者麻醉中，右旋氯胺酮可能通过对白介素6（interleukin 6, IL-6）和IL-8的抑制作用，改善患者预后^[6]。然而，尚无足够证据表明艾司氯胺酮辅助用于患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia, PCIA）可以改善患者POFS和免疫功能。本研究旨在探讨艾司氯胺酮联合舒芬太尼PCIA对胸腔镜肺癌根治患者POFS的影响及其可能的机制。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2021年10月至2022年8月在徐州市中心医院择期行胸腔镜肺癌根治术的患者，按随机数字表法分为艾司氯胺酮+舒芬太尼组（E组）和舒芬太尼组（C组）。纳入标准：（1）ASA分级Ⅰ~Ⅱ级；（2）诊断为肺癌，拟行胸腔镜肺癌根治术；（3）年龄18~65岁；（4）体质量指数（body mass index, BMI）18~25 kg/m²。排除标准：（1）有免疫性疾病或使用免疫调节药物治疗；（2）相关药物过敏；（3）术前疲劳。剔除标准：（1）手术大出血（出血量 > 400 mL）；（2）非预期改变术式；（3）非预期转入ICU。研究获得医院伦理委员会批准（XZXY-LJ-20210331-044），所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 麻醉方案

患者入室后，开放静脉通路，监测生命体征。麻醉诱导方案：丙泊酚2~3 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg。常规气管插管和机械通气。麻醉维持：丙泊酚3~6 mg·kg^-1·h^-1、顺式阿曲库铵2.0 μg·kg^-1·min^-1和瑞芬太尼0.1~0.2 μg·kg^-1·min^-1。术中监测脑电双频指数（bispectral index, BIS），并使其维持于45~55。术中维持血流动力学稳定，必要时给予血管活性药物。术毕将患者送入麻醉恢复室（postanesthesia care unit, PACU）苏醒，拔除气管导管。所有患者使用PCIA进行术后镇痛。E组镇痛泵配方：艾司氯胺酮1.5 mg/kg、舒芬太尼1.0 μg/kg；C组镇痛泵配方：舒芬太尼2.0 μg/kg。两组药物均用生理盐水稀释到100 mL。PCIA参数设置：负荷量5 mL，背景剂量2 mL/h，自控给药量0.5 mL/次，锁定时间30 min。

1.3 观察指标

（1）不同时间点（麻醉前、术后24 h、术后48 h、术后72 h）评估患者疲劳程度和疼痛情况。采用Christensen等^[7]报道的术后疲劳标尺模型（Christensen评分）和围术期疲劳评测量表（identity-consequence fatigue scale, ICFS）^[8]评估患者疲劳程度。术前疲劳定义为Christensen评分≥3分或ICFS评分≥24分。疼痛评估采用疼痛数字评定量表（numerical rating scale, NRS）：0分为无痛，10分为剧痛。NRS > 3分，说明自控镇痛效果不佳，给予补救镇痛（舒芬太尼5 μg/次）。（2）麻醉诱导前、术后24 h、术后48 h、术后72 h，分别抽取患者外周静脉血3 mL，采用流式细胞仪和免疫散射比浊法，测定外周血T细胞因子（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）和补体C3、C4的浓度。（3）记录术后48 h内补救镇痛情况和不良反应（恶心、呕吐、头晕、嗜睡及皮肤瘙痒等）发生情况。

1.4 统计学处理

本研究主要观察指标为术后24 h患者Christensen评分。根据前期预试验结果，E组与C组术后24 h的Christensen评分均值分别为7.9和6.8，使用PASS软件，在α＝0.05、1-β＝0.9水平计算每组最小样本量为52例，考虑到可能的失访率，最终每组纳入60例患者。采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ²检验。统计学检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 一般资料

结果（表 1）显示：两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、手术时间、麻醉时间、术中出血量、PACU停留时间差异均无统计学意义。

2.2 Christensen、ICFS、NRS评分

结果（表 2）显示：与C组相比，E组患者术后24 h、术后48 h的Christensen和ICFS评分降低（P < 0.05）；术后72 h，两组患者疲劳状况差异无统计学意义。术后24 h、48 h、72 h，两组患者NRS评分差异均无统计学意义，所有患者均未进行补救镇痛。

2.3 不良反应

结果（表 3）显示：两组患者术后48 h内均无呼吸抑制发生。E组患者恶心、呕吐及皮肤瘙痒发生率低于C组（P < 0.05）。两组患者头晕、嗜睡发生率差异无统计学意义。

2.4 T细胞因子表达情况

结果（表 4）显示：与麻醉前相比，E组和C组患者术后24 h的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺降低（P < 0.05）；与术后24 h相比，两组患者术后48 h、72 h的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均升高（P < 0.05）。E组患者术后24 h、48 h、72 h的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于C组（P < 0.05）。

2.5 补体C3、C4浓度变化

结果（表 5）显示：与麻醉前相比，E组和C组患者术后24 h补体C3、C4浓度降低（P < 0.05）；E组逐渐恢复到正常水平。E组患者术后各时间点C3、C4浓度均高于C组（P < 0.05）。

3 讨论

随着外科微创技术和加速康复外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）的发展和应用，越来越多的患者实现术后快速康复。POFS是指经历外科手术的患者在术后康复阶段出现的乏力、失眠、注意力减退、抑郁、焦虑等一组“临床症候群”，可延缓患者康复、降低其生活质量。因此，POFS的预防和治疗对于患者术后快速康复具有重要的临床价值。本研究结果表明：艾司氯胺酮1.5 mg/kg和舒芬太尼1 μg/kg联合用于PCIA，可以改善胸腔镜肺癌根治患者的POFS，且术后不良反应发生率较低。

手术创伤等伤害性刺激可以兴奋Aδ和C类纤维，进一步导致NMDA激活NMDAR-nNOS-PSD-95通路，引起神经元可塑性变化、加重中枢敏化^[9]。疲劳动物模型海马NMDA激活，而下调NMDA受体可以缓解其疲乏症状^[10]。作为NMDA拮抗剂，艾司氯胺酮缓解疲劳的机制可能与抑制NMDA受体活性及中枢敏化有关。

Christensen评分为国际公认的疲劳程度评估方法，可以较好描述患者术后疲劳的主观感受，操作简单。该量表的缺点是无法区分心理疲劳和生理疲劳，也无法识别生理、心理和习惯等不同因素对术后疲劳的影响^[7]。在疾病感知理论指导下，Paddison等^[8]开发了ICFS。该量表通过评估疲劳症状和疲劳结果来弥补Christensen评分的不足，可以更全面、更准确地反映疲劳状态。本研究采用Christensen评分和ICFS评分相结合的方式综合评估患者围术期疲劳程度，从而提高研究结果的可靠性，结果显示E组术后24、48 h两项评分低于C组（P < 0.05）。

手术创伤引起的机体应激是导致围手术期免疫抑制和疲劳的主要因素^[11-13]。外周血T淋巴细胞因子和补体C3、C4的释放与手术创伤、疼痛等密切相关^[14]，是评估人体免疫功能的可靠指标。CD3⁺表示总体细胞免疫水平；CD4⁺协助并激活参与免疫应答的其他细胞；CD4⁺/CD8⁺反映机体免疫稳态，同时与疲劳程度有关^[15]。本研究结果显示，E组患者术后24、48、72 h的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺、C3、C4水平均高于C组患者；与麻醉前比较，E组和C组患者的补体C3、C4浓度在术后24 h明显降低，E组较快恢复到正常水平，C组则术后72 h仍较低。由此可见，与单用舒芬太尼相比，艾司氯胺酮联合舒芬太尼PCIA有利于细胞免疫功能恢复。研究^[16]提示，阿片类药物可能通过调节细胞、体液反应导致免疫抑制。但是目前尚无证据表明艾司氯胺酮患者细胞免疫功能的较快恢复是其“阿片类节省”作用的间接效果，还是其直接作用于免疫细胞的结果。此外，既往研究^[17-19]证实，氯胺酮可减少阿片类药物的使用剂量和相关不良反应。本研究中，小剂量艾司氯胺酮可以使舒芬太尼镇痛需求量降低，且导致的恶心、呕吐、瘙痒等不良反应发生率更低。

综上所述，对于接受胸腔镜肺癌根治术的患者，艾司氯胺酮联合舒芬太尼有较强的镇痛协同作用，有助于能够减轻患者术后疲劳、降低不良反应的发生率、改善T细胞免疫功能，但其内在机制还需进一步研究。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。