随着现代技术的发展，机械通气已成为治疗新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）的有效手段，能提高早产儿的生存率。近年来，医学伦理学不断发展，早产儿存活后的生活质量也逐渐受到关注。气管插管是一种疼痛刺激性操作，新生儿对疼痛的感知较婴幼儿更强烈、更持久，早产儿对反复疼痛刺激则更加敏感^[1]。新生儿出生早期经历的疼痛可引起生命体征不稳定、应激水平升高^[2]，严重时可诱发脑室内出血、神经系统发育不良^[3-4]，甚至引起学龄期视觉感知障碍^[5]，产生焦虑等社会情绪^[6]。

动物实验和临床研究均提示，芬太尼和咪达唑仑在抑制伤害性疼痛时具有协同作用，两者联用可减少单一药物剂量和不良反应^[7-8]，并更快达到镇痛镇静效果^[9]。但在早产儿机械通气治疗中，两药联用的报道不多。早产儿机械通气时，对其进行完善的镇静镇痛至关重要。因此，本研究旨在探讨芬太尼及咪达唑仑对机械通气状态下早产儿的镇静镇痛作用效果，以期为临床用药提供参考。

选择2017年6月至2021年4月在南通大学附属医院新生儿病区住院的早产儿。纳入标准：（1）胎龄＜37周，出生后24 h内入住新生儿科；（2）经临床表现和胸X线片确诊为NRDS^[10]；（3）需使用肺泡表面活性物质治疗；（4）入住新生儿科24 h内接受气管插管和机械通气；（5）机械通气后，应用新生儿疼痛兴奋镇静量表（neonatal pain, agitation and sedation scale, N-PASS）^[11]进行评估，初始N-PASS评分＞3分。排除标准：（1）有外科手术史；（2）有先天性免疫缺陷性疾病、遗传代谢性疾病、严重畸形；（3）有其他镇静、镇痛药物使用史；（4）有创机械通气时间＜24 h；（5）家属要求放弃治疗、自主出院。本研究通过医院伦理委员会审批（2017-K028），患儿家属均知晓并签署知情同意书。

应用SAS统计软件产生随机数字表，按由小到大顺序设置编号，根据预先估算的样本量，随机数排序后由研究者填写随机分配卡，用不透光专用牛皮纸信封密封，由专人保管。向符合纳入标准患儿的家属按入院时间顺序分配信封，并将患儿归为信封内编号对应的组别。

根据给药方案，将患儿分为4组：单用芬太尼组（F组），芬太尼（宜昌人福药业责任有限公司；国药准字：H42022076）2 μg·kg^-1·h^-1持续静脉滴注；单用咪达唑仑组（M组），咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司；国药准字：H10980025）0.1 mg·kg^-1·h^-1持续静脉滴注；芬太尼和咪达唑仑联用组（FM组）：芬太尼2 μg·kg^-1·h^-1联合咪达唑仑0.1 mg·kg^-1·h^-1持续静脉滴注；芬太尼和咪达唑仑联用剂量减半组（FMH组）：芬太尼1 μg·kg^-1·h^-1联合咪达唑仑0.05 mg·kg^-1·h^-1持续静脉滴注。

气管插管后（0 h）立即进行N-PASS评分，入选＞3分者。所有患儿单独建立芬太尼、咪达唑仑静脉通道，并于气管插管、机械通气5 min内用药。药物均加入5%葡萄糖注射液，稀释后微量泵持续匀速静脉滴注直至撤机。用药期间，所有患儿均不使用其他镇静剂、镇痛剂和肌肉松弛剂。气管插管后初始阶段机械通气模式设置为同步间歇通气，后期根据患儿情况采取通气模式。

（1）疼痛评分、呼吸机参数、生命体征：记录患儿镇静镇痛药物使用前（0 h），使用后4 h、8 h、12 h、24 h的N-PASS评分、吸气峰压（peak inspiratory pressure, PIP）、吸入氧浓度（FiO₂）、呼吸频率（RR）、心率（HR）、平均动脉压（MBP）、血糖（Glu）；（2）住院指标：记录患儿机械通气时间、氧疗时间、住院时间、肠道足量喂养时间；（3）短期药物不良反应：记录患儿撤除有创呼吸机7 d内发生尿潴留、便秘、喂养不耐受情况。其中，N-PASS评分内容包括5项：哭声、行为状态、面部表情、肌张力、生命体征值；评分0~3分为无疼痛，4~7分为轻度疼痛，8~10分严重疼痛，＞3分需要干预。肠道足量喂养指奶量达到150 mL·kg^-1·d^-1。

根据40例患儿预试验结果，即F组、M组、FM组和FMH组（每组10例）的N-PASS评分均数分别为4.00、4.36、3.58和3.40，用药前（0 h），用药后4 h、8 h、12 h和24 h的N-PASS评分均数分别为7.53、5.05、3.45、2.08和1.08，取α=0.05（双侧检验），β=0.1，把握度1-β=0.9，利用PASS软件“Repeated Measures Analysis”菜单“Geisser-Greenhouse F Test”，以N-PASS评分指标计算得到每组须11例样本。假设失访率为20%，每组至少需要14例样本，共至少需要56例。

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以x±s表示，计数资料以n(%)表示。多组率的比较采用列联表卡方检验，必要时采用Fisher确切概率法。对于重复测量3次及以上的计量资料采用重复测量方差分析，组间比较采用单因素方差分析，两两显著性多重检验采用LSD检验。检验水准（α）为0.05。

纳入92例患儿，每组23例，治疗过程中2例家属放弃治疗、自主出院，最终90例患儿纳入分析，包括F组23例、M组23例、FM组22例、FMH组22例。结果（表 1）显示：4组患儿的性别、出生体质量、胎龄、出生后1 min Apgar评分差异无统计学意义。

结果（表 2）显示：4组患儿使用镇静镇痛药物前（0 h）各指标差异无统计学意义。患儿用药不同时间点和不同组别间N-PASS评分、PIP、RR差异有统计学意义（P＜0.05），存在时间和分组交互作用（P＜0.05）。患儿用药不同时间点的FiO₂、HR、MBP、Glu差异有统计学意义（P＜0.05），组间差异无统计学意义，不存在时间和分组交互作用。各时间点组间比较显示：4组患儿用药4 h、8 h、12 h、24 h的N-PASS评分差异有统计学意义（F=6.582、7.085、21.279、5.817，P＜0.05），FM组、FMH组的评分低于F组、M组（P＜0.05）；4组患儿用药12 h、24 h的PIP差异有统计学意义（F=0.001、F＜0.001，P＜0.05），FM组、FMH组的PIP低于F组、M组（P＜0.05）；4组患儿用药12 h、24 h的RR差异有统计学意义（F=0.001、F＜0.001，P＜0.05），FM组、FMH组的RR低于F组、M组（P＜0.05）；4组患儿用药后不同时间点FiO₂、HR、MBP、Glu差异无统计学意义。

结果（表 3）显示：4组患儿住院时间及住院期间机械通气时间、氧疗时间、肠道足量喂养时间差异均无统计学意义。

结果（表 4）显示：4组患儿短期药物不良反应发生率差异无统计学意义。

呼吸窘迫是早产儿一种常见的危急症状，临床表现为进行性呼吸困难，常需机械通气治疗。但机械通气作为一种持续性、慢性疼痛刺激，易引起患儿烦躁不安，产生人机对抗，从而带来一系列短期及远期不良影响。因此，减轻早产儿机械通气中的疼痛应激反应具有重要临床意义。

芬太尼是一种合成的强效阿片类μ受体激动剂，适用于术后及机械通气期间的镇痛^[12-13]，具有起效快、作用时间短、排泄快、镇痛作用强、对血流动力学影响小的特点。Qiu等^[14]发现，早产儿最初机械通气72 h内，芬太尼可有效缓解疼痛，对脑发育起到保护作用。咪达唑仑是一种新型苯二氮䓬类药物，能激活中枢神经系统中的γ-氨基丁酸受体，导致神经元超极化，具有起效快、半衰期短、水溶性和稳定性好的特点。国内外多项研究^[15-17]表明，咪达唑仑具有良好的镇静催眠作用，可以减少疼痛刺激引起的RR、HR加快，并减少人机对抗和并发症的发生，在极早产患儿^[18]早期机械通气时，应用咪达唑仑能提高患儿的生存率。国外有研究^[19]提出，早产儿和足月儿鼻内使用芬太尼和咪达唑仑安全有效。

本研究旨在比较单用芬太尼或咪达唑仑与两药联用的镇静镇痛效果。由于早产儿药代动力学差异较大，胎龄对药物作用有影响^[20-21]，进一步探讨两药联用的适宜剂量。研究结果发现，芬太尼与咪达唑仑两药联用时的N-PASS评分低于单一用药时，联合用药8 h时患儿均已达到无疼痛状态。在12 h、24 h时，联合用药组的PIP、RR均低于单一用药组（P＜0.05）。此外，虽然4组间住院期间其他相关指标及短期药物不良反应差异无统计学意义，但单用芬太尼组发生喂养不耐受比例最高，达到肠道足量喂养时间最长，可能与芬太尼在激活神经系统μ受体发挥镇痛作用的同时，也激活了胃肠道μ受体有关^[22]。

综上所述，芬太尼联合咪达唑仑能有效减轻机械通气早产儿疼痛，降低RR，进而有助于减少人机对抗的发生，效果优于单一用药。由于观察时间偏短及单地域限制，结果可能存在偏倚，有待大样本、多中心、长时间观察证实本研究结论，以及确定两药联合应用于机械通气早产儿的最适宜剂量。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。