2022, Vol. 29
2. 复旦大学附属妇产科医院妇科, 上海 200011;
3. 复旦大学附属妇产科医院宫颈疾病诊治中心, 上海 200011
2. Department of Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China;
3. Medical Center of Diagnosis and Treatment for Cervical Disease, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China
硬化性苔藓是一种慢性非肿瘤性皮肤病变，可发生于所有年龄段人群，可累及全身各个部位皮肤或黏膜，大部分(85%~98%)发生在生殖区，女性远多于男性，以外阴部最常见[1-2]。外阴硬化性苔藓(vulvar lichen sclerosus，VLS)主要临床症状为瘙痒、疼痛，体征为皮肤黏膜萎缩、发白。早期外阴结构保持完整，随疾病进展，小阴唇逐渐萎缩消失，外阴呈针孔样结构，性交困难，排尿困难[3]。经典组织病理学表现为上皮萎缩变薄、真皮均质胶原水肿带、真皮下方淋巴细胞浸润带。VLS发生与分化型外阴鳞状上皮内瘤变相关，2%~6%的VLS女性进展为外阴鳞状细胞癌(鳞癌)，其中60%患者癌旁组织病理诊断为VLS，且常伴未诊断、未治疗和无症状硬化性苔藓(LS)[4-5]。未经治疗的VLS患者罹患外阴鳞癌的概率是健康人的300倍[5]。
国外研究[6]显示，VLS在普通妇科诊所的发现率约为1.7%，约1/3患者无症状。2003年至2012年芬兰VLS的发病率呈明显上升趋势，每年由14/100 000女性上升至22/100 000[7]。由于部分患者无症状或对疾病认识不足，且受种族文化、医疗水平、教育水平等影响，VLS真实发病率很可能高于统计数据[8]。VLS可发生于任何年龄，国外学者报道54%~73%发生于50岁以上女性[2, 6]；70~79岁绝经后女性发病率最高，其次为5~9岁女童[7]。国内单中心研究[9]认为，中国女性VLS发病时间较早，平均发病年龄为33.5岁，平均确诊年龄为42.8岁；75%发生于育龄期女性，14%发生于绝经女性，11%发生于儿童。
硬化性苔藓的病理表现与病变持续时间、有无抓伤和是否治疗相关。所有组织学改变包括上皮变薄、基底层角质形成细胞空泡化、上皮脚变钝或消失、基底膜均质化、真皮水肿和硬化、血管稀疏以及形成以T细胞表型为主的淋巴细胞浸润带等多种表现[10]。国外病例报道[11]显示，部分临床诊断明确的患者外阴病理组织学为非特异性表现，无法根据活检组织做出明确的病理诊断，因此不能通过阴性病理诊断排除VLS。国外相关指南[4, 8]认为，对于临床特征典型、临床诊断明确的VLS患者，组织学检查不是必要的诊断标准，但活检可明确不确切的临床诊断，并排除外阴恶性肿瘤；另外，美国指南[4]建议少数无症状或首次出现症状的VLS患者通过皮肤组织活检确诊。
VLS具体病因有待进一步研究，其潜在致病因素包括自身免疫、遗传因素、性激素影响、感染因素等[12-13]。研究[14]发现，氧化应激与VLS发生发展及癌变相关。本文对近年来VLS病因相关研究进行总结。
1 遗传因素VLS具有家族聚集性，常出现母女、姐妹、双胞胎共同患病的情况[15]。VLS患者中约8.7%有相关家族史[16]，可高达12%[17]；男性生殖器硬化性苔藓(GLS)患者父母的患病率更高[18]。人类白细胞抗原(HLA)系统是人类主要组织相容性复合物(MHC)的表达产物，具有广泛的人类遗传多态性。特定的HLA基因型可通过调节人体整体免疫功能，使个体对VLS更敏感而更具有抵抗力，尤其是HLA-A\B\DRB1基因在这一过程具有重要作用[19]。另一项研究[20]认为，HLA-DQ7在VLS患者中广泛表达，提示该基因在VLS易感性中发挥一定作用。
VLS患者中HLA-Aw31和HLA-B40抗原分型比例明显增高，提示该抗原分型与疾病的易感性相关[21]。一项对国内VLS患者的基因分析[18]显示，携带HLA-A*31、HLA-DRB1*01或HLA-DRB1*03基因型者发生VLS的风险降低；携带HLA-B*15或HLA-DRB1*12基因型者发生VLS的风险增加；携带HLA-A*11或HLA-B*13基因型者发生VLS的风险稍增加。该研究提示HLA-A*11和HLA-B*13是中国人群患VLS的主要易感基因，HLA-DRB1*01则为主要保护性基因，与英国一项VLS患者HLA DR和DQ抗原分析[22]结果一致。白种VLS患者中HLA-B*40基因型有所增加[21]，而上述国内研究未发现该结果，提示基因型与VLS易感性的关联在不同种族人群中并不完全相同。此外，上述英国VLS患者HLA DR和DQ抗原研究分析[22]显示，DR和DQ抗原并不影响VLS的发病年龄、疾病严重程度或治疗反应，提示HLA系统可能通过改变基因易感性影响VLS的发生，而对其发展和预后影响小。
一项VLS患者家族的全外显子测序研究[23]纳入2个独立家族：第1个家族包括5位姐妹与其未患VLS的姑姑；第2个家族包括一对母女。将测序结果与人群特异性等位基因频率数据库进行比较，以确定VLS发育相关变异的优先顺序。结果显示，7例患者中出现了4个损害蛋白质功能的相同基因变异，该变异在对照组中不存在。变异基因包括CD177(参与中性粒细胞活化)、CD200(参与巨噬细胞抑制)、ANKRD18A (Ankyrin重复蛋白编码基因，参与表观遗传调控)和LATS2(雄激素信号传导共同抑制因子)。虽然这些基因变异的临床意义尚不明确，但既往研究[23]表明，中性粒细胞活化和巨噬细胞抑制可能与肉芽肿性和自身免疫性疾病相关，而Ankyrin重复蛋白和雄激素信号传导共同抑制因子与抑癌活性有关。
2 自身免疫因素VLS患者自身免疫性疾病(如甲状腺疾病、类风湿关节炎、白癜风、斑秃等)发病率明显上升。国内单中心回顾性研究[9]报道，VLS合并自身免疫性疾病约占VLS患者的9.3%；既往国外研究[24]报道，VLS与自身免疫性疾病共病比例最高达28%，且29%的患者一级亲属患有自身免疫性疾病，提示VLS的自身免疫性合并症可能由家族遗传基因易感性影响免疫功能所致。
多项研究显示细胞外基质蛋白1(ECM-1)很可能是VLS发生发展中自身免疫作用的靶点。ECM-1是一种相对分子量为85 000的分泌糖蛋白，主要分布于表皮、乳头状真皮和网状真皮的小血管区域[25]。正常皮肤组织中的ECM-1与基底膜中的基底膜聚糖相连，而后者又与真皮中的胶原蛋白、弹力纤维和生长因子相互作用[26]。体外实验[27]表明ECM-1以剂量依赖的方式和不同强度的结合力与纤维连接蛋白、层黏连蛋白、透明质酸、硫酸软骨素A和Ⅳ型胶原等成份结合，推测ECM-1可能在处于生理状态的真皮中起到“生物胶”的作用，帮助调节基底膜和间质胶原纤维的组装。
一项对21例未经治疗的VLS患者的病变组织和21例正常外阴皮肤黏膜的定量分析[25]显示，病灶内胶原化玻璃样变区域ECM-1与弹性纤维表达较正常组织下降，两者表达量正相关，Ⅴ型胶原蛋白(COLⅤ)与ECM-1表达则呈负相关。另一项对26例未经治疗VLS患者的皮损组织和10例正常外阴皮肤组织的免疫组织化学研究[28]显示，皮损组织内ECM-1 mRNA和蛋白表达水平均上调，且ECM-1 mRNA表达水平与皮损组织内蛋白聚糖表达正相关。该2项研究结果不一致，可能原因为：(1)取材深度不同导致皮肤组织层次不同；(2)VLS不同阶段病变程度不同，患者病程长短不同可能影响ECM-1、弹性纤维、胶原蛋白表达水平。但该两项研究均表明VLS病灶内ECM-1的表达含量与正常皮肤组织存在差异，病灶内玻璃样变区域和其他病理表现可能由自身免疫造成ECM-1功能异常，引起胶原蛋白和弹性纤维的表达和组装异常，进而使皮肤无法完成修复有关。类脂蛋白沉积症是一种ECM-1基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传病[29]。该疾病组织学主要表现为血管周围和真皮表皮交界处基底膜增厚及真皮中广泛透明样物质沉积，电子显微镜下真皮层成纤维细胞周围可见大量空泡[30]。该透明样变和空泡化表现与VLS相似，提示ECM-1在VLS病理变化过程中起重要作用。
大多数LS患者中存在较低浓度的针对ECM-1的循环自身抗体[31]。免疫印迹检测发现，71.1%的VLS患者的血清样本可与ECM-1蛋白发生免疫反应，而健康人及其他自身免疫疾病患者的血清样本的反应结果呈阴性[32]，提示该抗体是VLS特异性抗体。通过重组ECM-1进行免疫研究[32]发现，ECM-1中有多个抗原反应位点可以和VLS患者体内的IgG抗体发生免疫反应，而患者体内的循环自身抗体亚型以IgG2为主，提示VLS为Th1调节相关的自身免疫疾病。目前ECM-1抗体的产生机制仍不清楚。
Terlou等[33]纳入8例VLS和14例行外阴整容手术的健康女性，通过基因表达谱分析和实时RT-PCR实验发现，VLS与对照组相比存在6 643个显著差异表达蛋白；通路分析发现，由于大多数差异表达基因参与免疫反应，VLS组抗原呈递、细胞介导免疫反应、体液免疫反应和炎症反应较对照组明显改变。促炎细胞因子中，Th1免疫应答特异性细胞因子(IFN-γ、CXCR3、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCR5、CCL4、CCL5)表达增加，白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-7、IL-15和肿瘤坏死因子α(TNF-α)上调；大多数抗炎细胞因子，如IL-4和IL-13不变，TGF-β1轻微上调，IL-11下调。该研究表明，VLS可能是Th1应答自身免疫性疾病。
VLS组织中编码microRNA-155(miR-155)的基因BIC显著上调。miR-155由内毒素通过Toll样受体诱导产生，可调节细胞因子、趋化因子和转录因子的产生，并可促进T细胞依赖的自身免疫性炎症。miR-155主要表达于活化免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞，因此推测VLS中miR-155高表达源于组织中致密的T细胞浸润。既往研究发现，miR-155在多种自身免疫性疾病，如多发性硬化症和类风湿性关节炎中上调；在系统性红斑狼疮小鼠模型中，增强miR-155表达可改变Treg细胞表型，降低其功能[34]；CD4+T细胞中miR-155的增加可降低Treg细胞介导的炎症抑制作用[35]。因此，VLS可能为miR-155通过影响Treg细胞对CD4+细胞的抑制作用，导致免疫耐受的功能异常，进而出现的自身免疫性疾病[33]。
3 性激素VLS可发生于任何年龄段女性，国外流行病学数据显示，女性在绝经后发病率最高，5~9岁次之[7]。Balakirski等[36]研究发现，青春期前已有LS相关症状的女童中25%~31%会在青春期缓解，由于随访时间偏短，实际在青春期出现症状缓解的比例可能更高。因此，VLS的发生发展可能与体内性激素水平相关。但是，局部性激素治疗并未发现临床获益。Sideri等[37]用2%丙酸睾酮软膏与凡士林软膏分别对58例VLS患者进行为期1年的局部治疗，66.6%睾酮组患者和75%安慰剂组患者的症状改善，但两组间差异无统计学意义；局部外用雌激素可降低绝经后妇女的低雌激素样外阴萎缩风险，但对VLS治疗并无价值[4]。一项回顾性病例对照研究[16]提示，VLS与年龄显著相关，与更年期状态、月经初潮年龄和绝经年龄无关，避孕制剂和激素替代疗法可能对VLS症状有改善作用，其中系统性应用外源黄体酮的预防作用更明显，但外源黄体酮与雌激素联用时则会丧失这种保护作用。另一项针对绝经前VLS患者的回顾性研究[38]提示，有抗雄激素特性的口服避孕药可能通过干扰外阴皮肤的雄激素依赖性生长，触发易感年轻女性发生LS。
上述研究提示，VLS的发生发展可能与性激素水平有关，但这些研究并未同时考虑患者体内相关激素受体的改变情况。VLS病变组织中，雌激素受体(ER)在表皮和纤维血管层中的表达与正常外阴组织相似，但在纤维肌层中存在差异，VLS患者外阴纤维肌层中ERα表达消失、正常外阴中缺少的ERβ却大量表达；此外，雄激素受体(AR)在大多数患者中无表达[39]。ER亚型改变和AR缺失为临床应用雌激素或睾酮治疗VLS无效提供了理论依据[37]。目前没有研究表明皮肤组织中激素受体与VLS发生发展的因果关系，推测激素受体改变可能继发于VLS疾病进展。
4 感染因素关于伯氏疏螺旋体感染为VLS病原体的假说仍有争议。德国一项研究[13]对61例LS患者组织进行显微镜下染色，观察到63%有伯氏疏螺旋体感染，且其感染率在早期炎症富集组(80%)明显高于晚期炎症贫乏组(33%)。镜下发现，伯氏疏螺旋体主要聚集在炎症组织周围；在炎症和早期纤维化中心，主要为伯氏杆菌的变性产物，如肿胀、颗粒状或块状成份。同时，该研究比较了显微镜检与PCR检测对组织标本中伯氏疏螺旋体的检测效果，显微镜检出的11例阳性患者的PCR检测结果均为阴性；65例伯氏疏螺旋体感染阳性组织样本中，显微镜阳性结果为90%，PCR阳性结果为36.8%，说明PCR技术检测组织标本中的伯氏疏螺旋体有一定局限性，而显微镜下观察结果支持伯氏疏螺旋体是LS的触发因素或参与LS的发展过程。另一项英国研究[40]对30例经活检证实的生殖器LS男性患者与32例健康男性的血清进行ELISA检测，均未发现伯氏疏螺旋体，由此认为伯氏疏螺旋体感染与男性生殖器LS无关。伯氏疏螺旋体感染与VLS关系仍有待进一步研究。
Zhang等[41]对47例中国LS男性患者和30例健康男性包皮组织块应用实时荧光定量PCR检测人乳头瘤病毒(HPV)和EB病毒(EBV)，所有组织均未检测到HPV感染；38.3%(18/47)的LS患者和13.3%(4/30)健康人包皮组织组织中检测到EBV(P＜0.05)，且炎症反应显著的组织EBV负荷常较高。Aidé等对34例活检确诊的VLS患者及17例健康人外阴组织应用PCR检测HPV和EBV，在23.2%(4/17)的健康人中发现HPV DNA，但在VLS样本中未发现；在26.5%(9/34)的VLS样本中发现EBV DNA，而在对照组中未发现[42]。该两项研究表明，HPV与生殖器LS无关，而EBV可能在生殖器LS发病中发挥一定作用，尚需进一步研究。
5 氧化应激生理状态下，细胞内自由基的产生和消除处于稳态，即自由基生成与抗氧化系统的消除处于动态平衡，当自由基产生过多或内源性抗氧化系统不足以中和时，该平衡被打破，出现氧化应激状态。
Sander等[43]通过免疫组织化学检测发现，VLS病灶内脂质过氧化产物显著增加，抗氧化酶防御功能改变明显，病变区域可见DNA氧化损伤，病变严重的真皮区域出现氧化蛋白损伤，VLS组织中炎症细胞释放大量对周围细胞有害的活性氧，引起氧化应激，导致血管系统损伤和内皮细胞激活；活性氧增加的同时可破坏自身抗原，暴露潜在免疫表位，触发自身免疫反应，提示氧化应激参与VLS自身免疫过程，导致组织硬化和瘢痕形成。
与正常外阴皮肤相比，VLS病变组织中p27Kip1的表达显著降低，而DNA氧化损伤生物标志物8-羟脱氧鸟苷(8-OHdG)显著增加[43]。p27Kip1是周期蛋白依赖性激酶抑制系统的一部分，作为细胞周期(G1期)的负调节因子，对控制细胞周期有重要作用，同时可发挥肿瘤抑制作用。由此推测VLS中DNA氧化损伤可造成基因的不稳定表达，肿瘤抑制因子突变后表达下调，随VLS病程进展，癌变风险增加[14]。上述两项研究提示，抗氧化药物可能对预防VLS癌变及进展有一定作用，但仍需要进一步验证及进行机制探讨。
卢烨等[44]发现，VLS病灶中Prx4高表达，而核因子κB(NF-κB)低表达。生理状态下，抗过氧化物酶Prx4能够将H2O2还原成水，起到抗氧化、抗炎作用；H2O2可以增加NF-κB的活性，后者激活多种抗凋亡基因，介导细胞存活，促进细胞增殖。研究者推测，在氧化应激状态下，Prx4高表达能减少病灶的氧化性损伤，同时抑制H2O2-NF-κB通路，使其抗凋亡作用减弱，导致病变组织中细胞凋亡增加、细胞增殖减少，这与VLS的皮肤萎缩表现相一致。然而，该课题组另一研究[45]发现，在VLS病灶中，谷胱甘肽S转移酶1(GSTP1)和超氧化物歧化酶(SOD)两种抗氧化酶的表达情况相反，前者增加而后者减少。造成这种现象的原因可能为：部分抗氧化酶可在高度氧化状态下表达增加，避免细胞受到氧化性损伤，而不同抗氧化系统在氧化应激状态下的代偿程度不同，部分抗氧化酶代偿程度有限，在氧化损伤达到一定水平后表达减少。总之，抗氧化剂可能对VLS病变细胞有一定保护作用，有作为治疗用药的潜在作用。
综上所述，HLA基因型、ECM-1蛋白及自身抗体、Th1型免疫应答相关研究提示VLS可能是具有一定遗传易感性的自身免疫性疾病，性激素因素和感染因素也可能在VLS的发生发展过程中起作用。此外，氧化应激在VLS自身免疫发生及细胞癌变过程中起重要作用。VLS病因及其发病机制有待后续更为深入的研究明确。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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