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   中国临床医学  2021, Vol. 28 Issue (5): 833-837      DOI: 10.12025/j.issn.1008-6358.2021.20211394
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乙型肝炎病毒感染母体新生儿免疫预防远期保护效果评价
徐陈瑜1 , 陈廷美1 , 黄红玉2 , 王琴1 , 胡娅莉3 , 周乙华2     
1. 镇江市妇幼保健院妇产科, 镇江 212001;
2. 南京大学医学院附属鼓楼医院肝炎研究室, 南京 210008;
3. 南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科, 南京 210008
摘要目的: 探讨乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染母亲的子女在新生儿期接种乙肝疫苗后的远期保护作用。方法: 选择2011年11月至2012年3月在镇江市妇幼保健院随访的246例母亲HBV感染、但自身未感染的子女,2017年1月至5月再次进行随访,记录2次随访期间加强接种乙肝疫苗情况和相关病史,并采血检测HBV血清标志物。结果: 完成再次随访儿童197例(80.1%),平均(8.9±1.4)岁,乙肝表面抗原(HBsAg)均阴性,乙肝表面抗体(抗-HBs)阳性(≥10 mU/mL)率为50.3%(99/197)。2次随访期间,31例儿童加强接种乙肝疫苗,抗-HBs中位浓度由10.7升至98.4 mU/mL(P < 0.05),抗-HBs阳性率由51.6%上升至93.5%(P < 0.05)。166例未加强接种儿童抗-HBs中位浓度从41.7降至7.3 mU/mL(P < 0.05),其中67例抗-HBs由阳性转为阴性,阳性率从77.7%降至42.2%(P < 0.05);其中第1次随访时有37例抗-HBs < 10 mU/mL,本次随访中仍有28例(75.7%)抗-HBs < 10 mU/mL;30例(18.1%)抗-HBs水平较第1次随访时升高,但乙肝核心抗体(抗-HBc)阴性。结论: HBsAg阳性母亲的子女在新生儿期接受免疫预防后虽然随年龄增长抗-HBs下降,未加强接种的儿童抗-HBs多小于10 mU/mL,但均未感染HBV,说明新生儿期免疫预防对HBV具有长期免疫力,无须加强免疫接种疫苗。
关键词乙型肝炎病毒    母亲    新生儿    免疫预防    乙型肝炎表面抗体    远期保护    
Evaluation of long-term protective efficacy of neonatal immunoprophylaxis in children whose mothers have hepatitis B virus
XU Chen-yu1 , CHEN Ting-mei1 , HUANG Hong-yu2 , WANG Qin1 , HU Ya-li3 , ZHOU Yi-hua2     
1. Department of Obstetrics and Gynecology, Zhenjiang Maternal and Child Health Hospital, Zhenjiang 212001, Jiangsu, China;
2. Laboratory of Hepatitis, Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, Jiangsu, China;
3. Department of Obstetrics and Gynecology, Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, Jiangsu, China
Abstract: Objective: To explore the long-term protective efficacy of neonatal immunoprophylaxis in children whose mothers have hepatitis B virus (HBV). Methods: A cohort of 246 children whose mothers have hepatitis B and hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative from November 2011 and March 2012. They were scheduled to have a second follow-up from January to May 2017. The data of hepatitis B revaccination and hepatitis history during two follow-ups were recorded, and blood samples were collected for the hepatitis B markers examination. Results: A total of 197 (80.1%) children, with a mean age of (8.9±1.4) years, participated in the follow-up. All children were HBsAg negative, and 99 (50.3%) children were anti-HBs positive (≥ 10 mU/mL). during the two follow-ups, 31 children were revaccinated with the hepatitis B vaccine. Among these children, the median anti-HBs level increased from 10.7 to 98.4 mU/mL (P < 0.05), and the anti-HBs positive rate increased from 51.6% to 93.5% (P < 0.05). Among 166 children who did not receive revaccination, the median anti-HBs level dropped from 41.7 to 7.3 mU/mL (P < 0.05), anti-HBs became negative in 67 children, and the positive rate of anti-HBs decreased from 77.7% to 42.2% (P < 0.05). Of 37 children, with anti-HBs < 10 mU/mL at the first follow-up, 28 (75.7%) still had anti-HBs < 10 mU/mL. In addition, 30 (18.1%) of the 166 un-revaccinated children showed increased anti-HBs levels, but no one was anti-HBc positive. Conclusions: After neonatal immunoprophylaxis, anti-HBs level in children of HBsAg-positive mothers was declined with the growing age and most unrevaccinated children had anti-HBs < 10 mU/mL, but none of them was infected with HBV. These results indicate that neonatal immunoprophylaxis has long-term protection against HBV and revaccination is not required.
Key words: hepatitis B virus    mother    offspring    immunoprophylaxis    antibody to hepatitis B surface antigen    long-term protection    

接种疫苗是控制慢性乙型肝炎(乙肝)病毒(hepatitis B virus, HBV)感染最有效的方法。乙肝疫苗纳入我国儿童免疫计划后,5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阳性率由1992年的9.9%下降至2014年的0.3%[1],使我国HBV慢性感染者显著减少。通常认为血清乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)水平≥10 mU/mL对HBV感染有保护作用,但随着接种乙肝疫苗后的年限推移,抗-HBs滴度会逐渐降低,当抗-HBs < 10 mU/mL时,是否仍然具有保护作用,目前仍有争议,尤其在高危人群中未明确[2-3]。有学者[4-10]认为,乙肝疫苗的免疫持久性以及是否需要加强接种,不能简单以抗-HBs滴度作为判断标准,即使抗-HBs降至 < 10 mU/mL,机体仍有免疫记忆,仍有抗HBV作用,因此无需加强接种乙肝疫苗。但也有学者[11-14]认为,抗-HBs抗体水平下降意味着其保护作用降低,需要加强接种。

因此,本研究2011至2012年随访了出生于HBsAg阳性母亲的儿童的HBV感染状况[15-16],2017年再次随访HBsAg阴性的儿童,通过比较2次随访中抗-HBs水平及再次随访时儿童HBV感染的情况,评估免疫预防对HBV感染高危儿童的长期保护作用。

1 资料与方法 1.1 研究对象

2011年11月至2012年3月对2006年1月至2010年12月在镇江市妇幼保健院分娩的250例HBV母亲的子女进行随访,检测其HBV血清标志物,结果显示:有4例儿童HBsAg阳性,确定为慢性感染者;另1例HBsAg阴性,但抗-HBc阳性,确定为急性自限性感染。2017年1月至5月对其中HBsAg阴性的246例儿童再次随访,排除未取得联系者23例,告知223例儿童家属本研究目的,免费为儿童检测乙肝血清标志物。本研究获得镇江市妇幼保健院(2011004)和南京鼓楼医院伦理委员会批准(2012019),随访儿童的知情同意书由其监护人代签。

1.2 随访方法

随访时,儿童均由监护人陪同。询问并记录2次随访期间儿童有无病毒性肝炎病史、有无乙肝疫苗加强接种史,并根据儿童预防接种本,核实乙肝疫苗加强接种情况。对到访儿童取3~5 mL外周血,用于检测HBV血清学标志物。HBV血清学检测均采用Architect试剂系列(美国雅培公司),定量检测HBsAg、抗-HBs和抗-HBc,在南京鼓楼医院完成。抗-HBs≥10 mU/mL为阳性。

1.3 统计学处理

用SPSS 23.0统计软件进行分析。计数资料采用n(%)表示,组间比较采用χ2检验;符合正态分布的计量资料以x±s表示;非正态的计量资料以M(P25P75)表示,组内前后比较采用Wilcoxon符号秩检验,检验水准(α)为0.05。

2 结果 2.1 总体情况

实际随访197例,随访率80.1%(197/246)。197例既往HBsAg阴性儿童中,男性107例(54.3%)、女性90例(45.7%),年龄(8.9 ± 1.4)岁(7.0~11.2岁)。第1次随访后至本次随访前,加强接种乙肝疫苗的儿童有31例,其中19例加强接种3针、2例加强接种2针、10例加强接种1针,加强接种乙肝疫苗结束距此次回访时间(3.0 ± 1.9)年;其余166例儿童未加强接种乙肝疫苗。197例儿童中,母亲乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的儿童有29例(14.7%),其中5例加强接种乙肝疫苗;母亲HBeAg阴性的儿童168例(85.3%),其中26例加强接种乙肝疫苗。197例儿童2次随访期间均未发生急性乙型肝炎。

2.2 HBsAg和抗-HBs阳性率

第1次随访时,145例(73.6%)抗-HBs阳性,52例(26.4%)抗-HBs < 10 mU/mL,为阴性。本次随访时,197例儿童HBsAg均阴性,其中99例(50.3%)抗-HBs阳性,98例(49.7%)抗-HBs阴性。另外,1例第1次随访时乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性,本次随访时仍为阳性。

2.3 加强接种与未加强接种乙肝疫苗儿童抗-HBs水平变化

结果(表 1)显示:31例加强接种乙肝疫苗的儿童第1次随访时抗-HBs中位浓度为10.7 mU/mL,16例(51.6%)抗-HBs阳性;本次随访时抗-HBs中位浓度为98.4 mU/mL,29例(93.5%) 抗-HBs阳性。2次随访时抗-HBs浓度和抗-HBs阳性率差异均有统计学意义(P < 0.01)。

表 1 加强接种乙肝疫苗与未加强接种组儿童2次随访时抗-HBs水平比较
随访时间 加强接种组抗-HBs (n=31) 未加强接种组抗-HBs (n=166)
阳性例数n(%) 中位浓度/(mU·mL-1) 阳性例数n(%) 中位浓度/(mU·mL-1)
2011年11月至2012年3月 16 (51.6) 10.7(2.6,70.5) 129 (77.7) 41.7(12.5,155.6)
2017年1月至5月 29 (93.5) 98.4(17.5,374.1) 70 (42.2) 7.3(2.1,31.2)
χ2/Z 13.697 -3.425 43.665 -7.927
P < 0.001 0.001 < 0.001 < 0.001

166例未加强接种的儿童中,第1次随访时抗-HBs中位浓度为41.7 mU/mL,129例(77.7%)抗-HBs阳性、37例(22.3%)抗-HBs阴性;本次随访时抗-HBs中位浓度为7.3 mU/mL,70例(42.2%)抗-HBs阳性、96例(57.8%)抗-HBs阴性。2次随访时抗-HBs浓度和抗-HBs阳性率差异均有统计学意义(P < 0.01)。

2.4 母亲HBeAg阳性与阴性亚组未加强接种儿童抗-HBs水平变化

根据母亲HBeAg是否阳性,将未加强接种乙肝疫苗儿童分为2个亚组,其中母亲HBeAg阳性组儿童24例、母亲HBeAg阴性组儿童142例。结果(表 2)显示:两亚组儿童本次随访时抗-HBs中位浓度和抗-HBs阳性率均较第1次随访时下降(P<0.01)。另外,在166例未加强接种疫苗的儿童中,本次随访发现30例(18.1%)抗-HBs水平[38.0 (6.93,141.4)mU/mL]较第1次随访时的7.0 (1.77,33.31)mU/mL升高(P<0.01),但抗-HBc阴性。

表 2 母亲HBeAg阳性与阴性亚组未加强接种乙肝疫苗儿童抗-HBs水平
随访时间 母亲HBeAg阳性(n=24) 母亲HBeAg阴性(n=142)
抗-HBs阳性n(%) 抗-HBs浓度/(mU·mL-1) 抗-HBs阳性n(%) 抗-HBs浓度/(mU·mL-1)
2011年11月至2012年3月 22 (91.7) 54.7(20.8,199.4) 107 (75.4) 37.7(10.7,154.7)
2017年1月至2017年5月 13 (54.2) 15.8(6.1,55.0) 58 (40.1) 6.8(2.0,22.3)
χ2/Z 8.545 -3.315 37.879 -7.272
P 0.003 0.001 < 0.001 < 0.001
2.5 第1次随访时抗-HBs阴性与阳性儿童本次随访时HBV指标变化

第1次随访时有52例抗-HBs阴性,至本次随访前,15例加强接种乙肝疫苗;本次随访时52例HBsAg或抗-HBc均阴性。15例加强接种的儿童抗-HBs中位浓度为37.7(15.35,374.06) mU/mL,14例(93.3%)抗-HBs阳性;未加强接种的37例儿童抗-HBs中位浓度为2.2 (0.98,10.2) mU/mL,9例(24.3%)抗-HBs阳性。加强接种与未加强接种儿童间抗-HBs阳性率(χ2=20.605,P<0.001)与抗-HBs浓度(Z=-4.110,P<0.001)差异均有统计学意义。

37例未加强接种儿童本次随访时仍有28例(75.7%)抗-HBs阴性,且其中9例儿童的母亲HBeAg阳性。第1次随访时抗-HBs阳性的145例儿童中,16例(11.0%) 在本次随访期前加强接种乙肝疫苗,129例(89.0%) 未加强接种。未加强接种的129例儿童中,本次随访除第1次随访时抗-HBc阳性的1例外,其余儿童HBsAg和抗-HBc均阴性,其中62例(48.1%)抗-HBs仍为阳性,67例(51.9%)抗-HBs为阴性。

3 讨论

本研究对197例出生于HBsAg阳性母亲、未发生HBV母婴传播的年幼儿童距第1次随访约5年后进行再次随访。尽管52例(26.4%)儿童在第1次随访时抗-HBs为阴性,且37例未加强接种乙肝疫苗,本次随访时有98例(49.7%)抗-HBs阴性,但197例儿童均未发生急性与慢性HBV感染。本研究说明乙肝免疫预防能提供长期保护,抗-HBs阴性时仍具有保护作用,与芮燕京等[17]的研究结果相似。

随着时间的推移,接种后乙肝疫苗诱导的抗-HBs水平会逐渐降低,甚至转阴[18]。本研究结果显示,未加强接种儿童中,无论母亲HBeAg阳性与否,5年期间抗-HBs阳性率和中位水平均明显下降,符合抗-HBs衰减的一般规律。

当抗-HBs水平≥10 mU/mL时,机体对HBV具有免疫力;而当抗-HBs水平逐渐衰减,低于10 mU/mL时,对HBV是否仍具有免疫力,目前仍有争议。有学者认为,在儿童和青少年中,慢性HBV感染率随年龄增加有升高趋势[12-13, 19],因此建议当儿童抗-HBs < 10 mU/mL时加强接种乙肝疫苗。但中国香港地区一项长达30年的前瞻性研究[20]显示,HBsAg阳性母亲的子女抗-HBs阳性率随着年龄增加而下降,但3岁后均未发生慢性HBV感染。本研究中,未加强接种乙肝疫苗的166例儿童,包括96例抗-HBs<10 mU/mL儿童,在与其HBV感染母亲生活接触过程中均未发生HBV感染。其中,未加强接种儿童中有37例在第1次随访时抗-HBs阴性,本次随访时仍有28例抗-HBs阴性,未发生感染;而且,其中9例儿童的母亲HBeAg阳性,传染性强。这些结果表明,婴儿期成功接种乙肝疫苗后,即使抗-HBs水平降为阴性,对乙型肝炎仍然具有免疫力,因此无须加强接种乙肝疫苗,支持近期发表的多项研究[8-10, 17-18, 21]结果。

乙肝疫苗成功诱导HBV免疫后,即使抗-HBs水平转为阴性,机体仍存在特异性免疫记忆,再次接触HBV时,能产生特异性免疫应答,进而预防HBV感染[5, 21]。本研究中未加强接种乙肝疫苗的166例儿童中,有30例(18.1%)本次随访时抗-HBs水平较第1次升高,提示这些儿童曾经暴露于HBV,机体免疫记忆应答被激活,而这些儿童抗-HBc抗体均阴性,说明未发生感染。

本研究的局限性主要为样本量较小,且因电话不通及错号、家长拒绝回访等,回访率偏低;儿童是否加强免疫接种,由家长决定,而没有进行随机分组。

综上所述,本研究中母亲HBsAg阳性的儿童婴儿期成功接种乙肝疫苗后,尽管血清抗-HBs水平随着年龄增加逐渐下降,至(8.9 ± 1.4)岁时,未加强接种的儿童有50%以上抗-HBs为阴性,但均未发生HBV感染,表明婴儿期免疫预防可以提供长期的保护作用,抗-HBs滴度<10 mU/mL时仍具有保护作用。因此,无须对免疫成功但抗-HBs滴度降为10 mU/mL以下的儿童加强接种乙肝疫苗。

利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。

参考文献
[1]
LIU J, LIANG W N, JING W Z, et al. Countdown to 2030:eliminating hepatitis B disease, China[J]. Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230-238. [DOI]
[2]
ZHAO H, ZHOU Y H. Revaccination against hepatitis B in late teenagers who received vaccination during infancy: yes or no?[J]. Hum Vaccin Immunother, 2018, 14(2): 456-463. [DOI]
[3]
ZHOU Y H. Be cautious for exceptional results in evaluating the effect of adolescent booster of hepatitis B vaccine[J]. Int J Infect Dis, 2018, 66: 150-152. [DOI]
[4]
VAN DAMME P, DIONNE M, LEROUX-ROELS G, et al. Persistence of HBsAg-specific antibodies and immune memory two to three decades after hepatitis B vaccination in adults[J]. J Viral Hepat, 2019, 26(9): 1066-1075. [DOI]
[5]
ZHANG L, YAN B Y, LYU J J, et al. Persistence of immune memory and its related factors at 12 years after hepatitis B vaccination among adults[J]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 2019, 53(5): 497-502.
[6]
ZANETTI A R, MARIANO A, ROMANÒ L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study[J]. Lancet, 2005, 366(9494): 1379-1384. [DOI]
[7]
WU Q, ZHUANG G H, WANG X L, et al. Antibody levels and immune memory 23 years after primary plasma-derived hepatitis B vaccination: results of a randomized placebo-controlled trial cohort from China where endemicity is high[J]. Vaccine, 2011, 29(12): 2302-2307. [DOI]
[8]
ZHAO Y L, HAN B H, ZHANG X J, et al. Immune persistence 17 to 20 years after primary vaccination with recombination hepatitis B vaccine (CHO) and the effect of booster dose vaccination[J]. BMC Infect Dis, 2019, 19(1): 482. [DOI]
[9]
MA J C, WU Z W, ZHOU H S, et al. Long-term protection at 20-31 years after primary vaccination with plasma-derived hepatitis B vaccine in a Chinese rural community[J]. Hum Vaccin Immunother, 2020, 16(1): 16-20. [DOI]
[10]
ISTRATE A, AZOICǍI D, ALMAŞ A, et al. Variable anti-HBs antibody titers in vaccinated birth cohorts-A cross-sectional population-based study[J]. Vaccine, 2020, 38(45): 7015-7023. [DOI]
[11]
WU Z, YAO J, BAO H, et al. The effects of booster vaccination of hepatitis B vaccine on children 5-15 years after primary immunization: a 5-year follow-up study[J]. Hum Vaccin Immunother, 2018, 14(5): 1251-1256. [DOI]
[12]
WANG Y, CHEN T, LU L L, et al. Adolescent booster with hepatitis B virus vaccines decreases HBV infection in high-risk adults[J]. Vaccine, 2017, 35(7): 1064-1070. [DOI]
[13]
LAO T T, SAHOTA D S, SUEN S S H, et al. Impact of neonatal hepatitis B vaccination programme on age-specific prevalence of hepatitis B infection in teenage mothers in Hong Kong[J]. Epidemiol Infect, 2013, 141(10): 2131-2139. [DOI]
[14]
HEFELE L, VANNACHONE S, KHOUNVISITH V, et al. Lasting benefit of infant hepatitis B vaccination in adolescents in the Lao People's Democratic Republic[J]. Int J Infect Dis, 2020, 93: 217-223. [DOI]
[15]
徐陈瑜, 陈洁, 温坚, 等. 乙型肝炎疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播的效果[J]. 现代妇产科进展, 2013, 22(1): 1-5.
XU C Y, CHEN J, WEN J, et al. Protective effect of hepatitis B vaccine and hepatitis B immunoglobulin on infants against mother-to-infant transmission of hepatitis B virus[J]. Progress in Obstetrics and Gynecology, 2013, 22(1): 1-5. [CNKI]
[16]
温坚, 冯薇, 陈洁, 等. 乙型肝炎病毒母婴传播易患因素分析[J]. 中国妇幼保健, 2014, 29(31): 5063-5065.
WEN J, FENG W, CHEN J, et al. Analysis on risk factors of mother-to-fetus transmission of hepatitis B virus[J]. Maternal & Child Health Care of China, 2014, 29(31): 5063-5065. [CNKI]
[17]
芮燕京, 戴毅敏, 郑雅宁, 等. 乙型肝炎病毒感染母亲的新生儿免疫预防远期保护效果[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(22): 1724-1726.
RUI Y J, DAI Y M, ZHENG Y N, et al. Long-term protection against hepatitis B by neonatal immunoprophylaxis in infants of mothers infected with hepatitis B virus[J]. Chinese Journal of Applied Clinical Pediatrics, 2018, 33(22): 1724-1726. [DOI]
[18]
MIAO N, ZHENG H, SUN X J, et al. Protective effect of vaccinating infants with a 5μg recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine and the need for a booster dose in China[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 18155. [DOI]
[19]
ZHENG Z G, LI G J, LIAO F H, et al. Seroconversion of hepatitis B surface antigen among those with previously successful immune response in Southern China[J]. Hum Vaccin Immunother, 2021, 17(3): 845-851. [DOI]
[20]
LIN A W, WONG K H. Long-term protection of neonatal hepatitis B vaccination in a 30-year cohort in Hong Kong[J]. J Hepatol, 2013, 59(6): 1363-1364. [DOI]
[21]
VAN DAMME P, DIONNE M, LEROUX-ROELS G, et al. Persistence of HBsAg-specific antibodies and immune memory two to three decades after hepatitis B vaccination in adults[J]. J Viral Hepat, 2019, 26(9): 1066-1075. [DOI]

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引用本文
徐陈瑜, 陈廷美, 黄红玉, 王琴, 胡娅莉, 周乙华. 乙型肝炎病毒感染母体新生儿免疫预防远期保护效果评价[J]. 中国临床医学, 2021, 28(5): 833-837.
XU Chen-yu, CHEN Ting-mei, HUANG Hong-yu, WANG Qin, HU Ya-li, ZHOU Yi-hua. Evaluation of long-term protective efficacy of neonatal immunoprophylaxis in children whose mothers have hepatitis B virus[J]. Chinese Journal of Clinical Medicine, 2021, 28(5): 833-837.
通信作者(Corresponding authors).
周乙华, Tel: 025-68183761, E-mail: zgr03summer@126.com.
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