2. 南京大学医学院附属鼓楼医院肝炎研究室, 南京 210008;
3. 南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科, 南京 210008
2. Laboratory of Hepatitis, Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, Jiangsu, China;
3. Department of Obstetrics and Gynecology, Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, Jiangsu, China
接种疫苗是控制慢性乙型肝炎(乙肝)病毒(hepatitis B virus, HBV)感染最有效的方法。乙肝疫苗纳入我国儿童免疫计划后,5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阳性率由1992年的9.9%下降至2014年的0.3%[1],使我国HBV慢性感染者显著减少。通常认为血清乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)水平≥10 mU/mL对HBV感染有保护作用,但随着接种乙肝疫苗后的年限推移,抗-HBs滴度会逐渐降低,当抗-HBs < 10 mU/mL时,是否仍然具有保护作用,目前仍有争议,尤其在高危人群中未明确[2-3]。有学者[4-10]认为,乙肝疫苗的免疫持久性以及是否需要加强接种,不能简单以抗-HBs滴度作为判断标准,即使抗-HBs降至 < 10 mU/mL,机体仍有免疫记忆,仍有抗HBV作用,因此无需加强接种乙肝疫苗。但也有学者[11-14]认为,抗-HBs抗体水平下降意味着其保护作用降低,需要加强接种。
因此,本研究2011至2012年随访了出生于HBsAg阳性母亲的儿童的HBV感染状况[15-16],2017年再次随访HBsAg阴性的儿童,通过比较2次随访中抗-HBs水平及再次随访时儿童HBV感染的情况,评估免疫预防对HBV感染高危儿童的长期保护作用。
1 资料与方法 1.1 研究对象2011年11月至2012年3月对2006年1月至2010年12月在镇江市妇幼保健院分娩的250例HBV母亲的子女进行随访,检测其HBV血清标志物,结果显示:有4例儿童HBsAg阳性,确定为慢性感染者;另1例HBsAg阴性,但抗-HBc阳性,确定为急性自限性感染。2017年1月至5月对其中HBsAg阴性的246例儿童再次随访,排除未取得联系者23例,告知223例儿童家属本研究目的,免费为儿童检测乙肝血清标志物。本研究获得镇江市妇幼保健院(2011004)和南京鼓楼医院伦理委员会批准(2012019),随访儿童的知情同意书由其监护人代签。
1.2 随访方法随访时,儿童均由监护人陪同。询问并记录2次随访期间儿童有无病毒性肝炎病史、有无乙肝疫苗加强接种史,并根据儿童预防接种本,核实乙肝疫苗加强接种情况。对到访儿童取3~5 mL外周血,用于检测HBV血清学标志物。HBV血清学检测均采用Architect试剂系列(美国雅培公司),定量检测HBsAg、抗-HBs和抗-HBc,在南京鼓楼医院完成。抗-HBs≥10 mU/mL为阳性。
1.3 统计学处理用SPSS 23.0统计软件进行分析。计数资料采用n(%)表示,组间比较采用χ2检验;符合正态分布的计量资料以x±s表示;非正态的计量资料以M(P25,P75)表示,组内前后比较采用Wilcoxon符号秩检验,检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 总体情况实际随访197例,随访率80.1%(197/246)。197例既往HBsAg阴性儿童中,男性107例(54.3%)、女性90例(45.7%),年龄(8.9 ± 1.4)岁(7.0~11.2岁)。第1次随访后至本次随访前,加强接种乙肝疫苗的儿童有31例,其中19例加强接种3针、2例加强接种2针、10例加强接种1针,加强接种乙肝疫苗结束距此次回访时间(3.0 ± 1.9)年;其余166例儿童未加强接种乙肝疫苗。197例儿童中,母亲乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的儿童有29例(14.7%),其中5例加强接种乙肝疫苗;母亲HBeAg阴性的儿童168例(85.3%),其中26例加强接种乙肝疫苗。197例儿童2次随访期间均未发生急性乙型肝炎。
2.2 HBsAg和抗-HBs阳性率第1次随访时,145例(73.6%)抗-HBs阳性,52例(26.4%)抗-HBs < 10 mU/mL,为阴性。本次随访时,197例儿童HBsAg均阴性,其中99例(50.3%)抗-HBs阳性,98例(49.7%)抗-HBs阴性。另外,1例第1次随访时乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性,本次随访时仍为阳性。
2.3 加强接种与未加强接种乙肝疫苗儿童抗-HBs水平变化结果(表 1)显示:31例加强接种乙肝疫苗的儿童第1次随访时抗-HBs中位浓度为10.7 mU/mL,16例(51.6%)抗-HBs阳性;本次随访时抗-HBs中位浓度为98.4 mU/mL,29例(93.5%) 抗-HBs阳性。2次随访时抗-HBs浓度和抗-HBs阳性率差异均有统计学意义(P < 0.01)。
随访时间 | 加强接种组抗-HBs (n=31) | 未加强接种组抗-HBs (n=166) | |||
阳性例数n(%) | 中位浓度/(mU·mL-1) | 阳性例数n(%) | 中位浓度/(mU·mL-1) | ||
2011年11月至2012年3月 | 16 (51.6) | 10.7(2.6,70.5) | 129 (77.7) | 41.7(12.5,155.6) | |
2017年1月至5月 | 29 (93.5) | 98.4(17.5,374.1) | 70 (42.2) | 7.3(2.1,31.2) | |
χ2/Z值 | 13.697 | -3.425 | 43.665 | -7.927 | |
P值 | < 0.001 | 0.001 | < 0.001 | < 0.001 |
166例未加强接种的儿童中,第1次随访时抗-HBs中位浓度为41.7 mU/mL,129例(77.7%)抗-HBs阳性、37例(22.3%)抗-HBs阴性;本次随访时抗-HBs中位浓度为7.3 mU/mL,70例(42.2%)抗-HBs阳性、96例(57.8%)抗-HBs阴性。2次随访时抗-HBs浓度和抗-HBs阳性率差异均有统计学意义(P < 0.01)。
2.4 母亲HBeAg阳性与阴性亚组未加强接种儿童抗-HBs水平变化根据母亲HBeAg是否阳性,将未加强接种乙肝疫苗儿童分为2个亚组,其中母亲HBeAg阳性组儿童24例、母亲HBeAg阴性组儿童142例。结果(表 2)显示:两亚组儿童本次随访时抗-HBs中位浓度和抗-HBs阳性率均较第1次随访时下降(P<0.01)。另外,在166例未加强接种疫苗的儿童中,本次随访发现30例(18.1%)抗-HBs水平[38.0 (6.93,141.4)mU/mL]较第1次随访时的7.0 (1.77,33.31)mU/mL升高(P<0.01),但抗-HBc阴性。
随访时间 | 母亲HBeAg阳性(n=24) | 母亲HBeAg阴性(n=142) | |||
抗-HBs阳性n(%) | 抗-HBs浓度/(mU·mL-1) | 抗-HBs阳性n(%) | 抗-HBs浓度/(mU·mL-1) | ||
2011年11月至2012年3月 | 22 (91.7) | 54.7(20.8,199.4) | 107 (75.4) | 37.7(10.7,154.7) | |
2017年1月至2017年5月 | 13 (54.2) | 15.8(6.1,55.0) | 58 (40.1) | 6.8(2.0,22.3) | |
χ2/Z值 | 8.545 | -3.315 | 37.879 | -7.272 | |
P值 | 0.003 | 0.001 | < 0.001 | < 0.001 |
第1次随访时有52例抗-HBs阴性,至本次随访前,15例加强接种乙肝疫苗;本次随访时52例HBsAg或抗-HBc均阴性。15例加强接种的儿童抗-HBs中位浓度为37.7(15.35,374.06) mU/mL,14例(93.3%)抗-HBs阳性;未加强接种的37例儿童抗-HBs中位浓度为2.2 (0.98,10.2) mU/mL,9例(24.3%)抗-HBs阳性。加强接种与未加强接种儿童间抗-HBs阳性率(χ2=20.605,P<0.001)与抗-HBs浓度(Z=-4.110,P<0.001)差异均有统计学意义。
37例未加强接种儿童本次随访时仍有28例(75.7%)抗-HBs阴性,且其中9例儿童的母亲HBeAg阳性。第1次随访时抗-HBs阳性的145例儿童中,16例(11.0%) 在本次随访期前加强接种乙肝疫苗,129例(89.0%) 未加强接种。未加强接种的129例儿童中,本次随访除第1次随访时抗-HBc阳性的1例外,其余儿童HBsAg和抗-HBc均阴性,其中62例(48.1%)抗-HBs仍为阳性,67例(51.9%)抗-HBs为阴性。
3 讨论本研究对197例出生于HBsAg阳性母亲、未发生HBV母婴传播的年幼儿童距第1次随访约5年后进行再次随访。尽管52例(26.4%)儿童在第1次随访时抗-HBs为阴性,且37例未加强接种乙肝疫苗,本次随访时有98例(49.7%)抗-HBs阴性,但197例儿童均未发生急性与慢性HBV感染。本研究说明乙肝免疫预防能提供长期保护,抗-HBs阴性时仍具有保护作用,与芮燕京等[17]的研究结果相似。
随着时间的推移,接种后乙肝疫苗诱导的抗-HBs水平会逐渐降低,甚至转阴[18]。本研究结果显示,未加强接种儿童中,无论母亲HBeAg阳性与否,5年期间抗-HBs阳性率和中位水平均明显下降,符合抗-HBs衰减的一般规律。
当抗-HBs水平≥10 mU/mL时,机体对HBV具有免疫力;而当抗-HBs水平逐渐衰减,低于10 mU/mL时,对HBV是否仍具有免疫力,目前仍有争议。有学者认为,在儿童和青少年中,慢性HBV感染率随年龄增加有升高趋势[12-13, 19],因此建议当儿童抗-HBs < 10 mU/mL时加强接种乙肝疫苗。但中国香港地区一项长达30年的前瞻性研究[20]显示,HBsAg阳性母亲的子女抗-HBs阳性率随着年龄增加而下降,但3岁后均未发生慢性HBV感染。本研究中,未加强接种乙肝疫苗的166例儿童,包括96例抗-HBs<10 mU/mL儿童,在与其HBV感染母亲生活接触过程中均未发生HBV感染。其中,未加强接种儿童中有37例在第1次随访时抗-HBs阴性,本次随访时仍有28例抗-HBs阴性,未发生感染;而且,其中9例儿童的母亲HBeAg阳性,传染性强。这些结果表明,婴儿期成功接种乙肝疫苗后,即使抗-HBs水平降为阴性,对乙型肝炎仍然具有免疫力,因此无须加强接种乙肝疫苗,支持近期发表的多项研究[8-10, 17-18, 21]结果。
乙肝疫苗成功诱导HBV免疫后,即使抗-HBs水平转为阴性,机体仍存在特异性免疫记忆,再次接触HBV时,能产生特异性免疫应答,进而预防HBV感染[5, 21]。本研究中未加强接种乙肝疫苗的166例儿童中,有30例(18.1%)本次随访时抗-HBs水平较第1次升高,提示这些儿童曾经暴露于HBV,机体免疫记忆应答被激活,而这些儿童抗-HBc抗体均阴性,说明未发生感染。
本研究的局限性主要为样本量较小,且因电话不通及错号、家长拒绝回访等,回访率偏低;儿童是否加强免疫接种,由家长决定,而没有进行随机分组。
综上所述,本研究中母亲HBsAg阳性的儿童婴儿期成功接种乙肝疫苗后,尽管血清抗-HBs水平随着年龄增加逐渐下降,至(8.9 ± 1.4)岁时,未加强接种的儿童有50%以上抗-HBs为阴性,但均未发生HBV感染,表明婴儿期免疫预防可以提供长期的保护作用,抗-HBs滴度<10 mU/mL时仍具有保护作用。因此,无须对免疫成功但抗-HBs滴度降为10 mU/mL以下的儿童加强接种乙肝疫苗。
利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。
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