糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,由胰岛素分泌缺陷或胰岛素生物作用受损引起[1]。随着我国经济社会的发展,人们饮食习惯和生活方式发生变化,糖尿病的发生率呈逐年上升和年轻化趋势[2]。2型糖尿病约占糖尿病总数的90%。以往已有较多研究[3-5]表明,2型糖尿病患者长期糖代谢紊乱可导致机体组织的慢性病变,引起眼、肾、神经、血管等的功能障碍。
骨质疏松作为2型糖尿病患者的并发症之一,近年来越来越受到临床关注。2型糖尿病合并骨质疏松症时,往往无明显症状,因此早期诊断和预防骨质疏松对改善患者生活质量十分重要。骨转换生化指标的变化贯穿于骨质疏松症的发生、发展过程,且早于骨密度的改变,能较好地反映骨吸收及骨形成状态,因此常用于早期诊断骨质疏松症[6]。
骨钙素是一种骨基质蛋白,其由成熟骨细胞分泌,骨钙素中约1/3为全段骨钙素,1/3为N端中段骨钙素(N-MID osteocalcin,N-MID)[7]。N-MID具有稳定性好、检测灵敏度高的特点,能较好地反映骨形成。Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-cross-linked C-telopeptide of type Ⅰ collagen,β-CTX)是Ⅰ型胶原蛋白的羧基端降解产物,其水平能准确、特异地反映骨吸收与分解情况,是国际临床化学和检验医学联合会与国际骨质疏松症基金会推荐的骨吸收标志物[8]。本研究进一步探讨了2型糖尿病患者血清N-MID、β-CTX与骨代谢的关系,以期为临床诊断2型糖尿病骨质疏松症提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2017年2月至2020年2月本院收治的235例2型糖尿病患者作为研究对象。纳入标准:(1)2型糖尿病诊断符合1990年世界卫生组织的诊断标准[9];(2)骨质疏松症诊断符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》中的诊断标准[10];(3)女性患者绝经>1年。排除标准:(1)1型糖尿病患者;(2)合并其他内分泌系统疾病以及免疫系统疾病;(3)合并心、肝、肾功能障碍;(4)合并恶性肿瘤;(5)合并骨关节病或有骨折史;(6)长期服用影响钙和维生素代谢的药物;(7)长期吸烟、饮酒及卧床者。研究通过本院医学伦理委员会审核[2021(131号)]。患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 骨密度测定采用Lunar Prodigy双能X线骨密度测定仪(美国GE公司)检测患者腰椎(L2~4)骨密度(BMD)并记录T值,根据T值将患者分为骨量正常组(T>-1,n=94)、骨量减少组(-2.5 < T≤-1,n=92)、骨质疏松组(T≤-2.5,n=49)。
1.3 血糖、血脂检测患者入组后采用西门子ADVIA2400全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。采用己糖激酶法检测空腹血糖(FPG);采用氧化酶法检测TC;采用甘油磷酸氧化酶法检测TG;采用直接法检测LDL-C和HDL-C。采用ARKRAYHA-8180全自动糖化血红蛋白分析仪测定患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平。
1.4 骨转换生化指标检测患者入组后次日清晨采集患者空腹静脉血10 mL,3 000 r/min离心10 min分离血清,-80℃保存待测。采用罗氏E602全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测血清N-MID、β-CTX、甲状腺旁激素(PTH)以及25-羟维生素D3[25(OH)D3]水平。N-MID批内差异 < 3.42%,批间差异 < 4.51%;β-CTX批内差异 < 4.34%,批间差异 < 5.07%;PTH批内差异 < 3.25%,批间差异 < 4.23%;25(OH)D3批内差异 < 4.07%,批间差异 < 5.16%。
1.5 统计学处理采用SPSS 22.0软件对数据进行分析处理。计量资料以x±s表示,多组间比较采用方差检验,两组间比较采用t检验;计数资料以n(%)表示,采用χ2检验。采用Pearson法分析骨转换生化指标与BMD的相关性,以及骨转换生化指标之间的相关性。用受试者工作特征曲线计算血清生化指标鉴别骨质疏松的最佳截断值、曲线下面积(AUC)及灵敏度、特异度。双侧检验,检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 基线资料结果(表 1)显示:3组患者性别、HbA1c、TC、TG、LDL-C及HDL-C差异无统计学意义。骨量正常组、骨量减少组和骨质疏松组患者年龄依次增大、糖尿病病程依次延长,差异有统计学意义(P < 0.01)。
指标 | 骨量正常组(n=94) | 骨量减少组(n=92) | 骨质疏松组(n=49) | χ2/ F值 | P值 |
男/女n | 50/44 | 51/41 | 27/22 | 1.874 | 0.432 |
年龄/岁 | 58.27±6.44 | 62.28±7.54 | 65.52±9.87 | 17.364 | 0.000 |
糖尿病病程/年 | 7.86±3.57 | 9.35±3.92 | 11.84±4.36 | 12.832 | 0.004 |
HbA1c/% | 8.87±1.72 | 9.09±1.88 | 9.27±2.24 | 1.372 | 0.415 |
TC/ (mmol·L-1) | 4.93±1.32 | 4.87±1.24 | 5.08±1.42 | 0.257 | 0.864 |
TG/ (mmol·L-1) | 2.07±1.46 | 2.16±1.73 | 2.32±1.65 | 0.872 | 0.397 |
LDL-C/ (mmol·L-1) | 3.21±0.89 | 3.16±0.93 | 3.19±0.95 | 0.056 | 0.932 |
HDL-C/ (mmol·L-1) | 1.17±0.29 | 1.23±0.34 | 1.24±0.31 | 2.635 | 0.324 |
HbA1c:糖化血红蛋白;TC:总胆固醇;TG:三酰甘油;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇 |
结果(表 2)显示:3组患者间血清N-MID、β-CTX和PTH水平差异有统计学意义(P < 0.01);3组患者间血清25(OH)D3水平差异无统计学意义。骨质疏松组血清N-MID、β-CTX和PTH水平明显高于骨量正常组和骨量减少组(P < 0.05)。
组别 | N-MID/(ng·mL-1) | β-CTX/(ng·mL-1) | PTH/(pg·mL-1) | 25(OH)D3/(ng·mL-1) |
骨量正常组(n=94) | 12.74±5.53 | 0.41±0.23 | 39.88±12.58 | 12.66±7.33 |
骨量减少组(n=92) | 13.84±6.55 | 0.47±0.29 | 44.55±14.30 | 11.37±6.52 |
骨质疏松组(n=49) | 26.62±11.94*△ | 0.84±0.45*△ | 67.44±25.84*△ | 9.27±5.94 |
F值 | 25.465 | 19.874 | 11.255 | 4.771 |
P值 | < 0.001 | < 0.001 | 0.008 | 0.168 |
N-MID:N端中段骨钙素;β-CTX:Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列;PTH:甲状旁腺激素. * P < 0.05与骨量正常组比较;△ P < 0.05与骨量减少组比较 |
Pearson分析(表 3)显示:在3组及所有患者中,血清N-MID、β-CTX水平与BMD均负相关(P < 0.05),而PTH、25(OH)D3水平与BMD无相关性。
r值(P值) | |||||||||||||||||||||||||||||
组别 | N-MID | β-CTX | PTH | 25(OH)D3 | |||||||||||||||||||||||||
骨量正常组(n=94) | -0.294(0.032) | -0.255(0.044) | -0.111(0.409) | 0.008(0.865) | |||||||||||||||||||||||||
骨量减少组(n=92) | -0.313(0.018) | -0.288(0.035) | -0.123(0.382) | 0.046(0.653) | |||||||||||||||||||||||||
骨质疏松组(n=49) | -0.332(0.009) | -0.341(0.008) | -0.143(0.299) | 0.055(0.498) | |||||||||||||||||||||||||
所有患者(n=235) | -0.495(< 0.001) | -0.473(< 0.001) | -0.163(0.125) | 0.084(0.265) | |||||||||||||||||||||||||
β-CTX:Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列;N-MID:N端中段骨钙素;PTH:甲状旁腺激素 |
Pearson相关分析(表 4)显示:在3组及所有患者中,血清N-MID、β-CTX均与PTH正相关(P < 0.05),而与25(OH)D3无明显相关性;N-MID与β-CTX正相关(P < 0.01);PTH与25(OH)D3无相关性。
r值(P值) | |||||||||||||||||||||||||||||
指标 | β-CTX | PTH | 25(OH)D3 | ||||||||||||||||||||||||||
骨量正常组(n=94) | |||||||||||||||||||||||||||||
N-MID | 0.393(< 0.001) | 0.321(0.002) | -0.054(0.608) | ||||||||||||||||||||||||||
β-CTX | — | 0.219(0.034) | 0.137(0.189) | ||||||||||||||||||||||||||
PTH | — | — | -0.011(0.913) | ||||||||||||||||||||||||||
骨量减少组(n=92) | |||||||||||||||||||||||||||||
N-MID | 0.403(< 0.001) | 0.297(0.004) | -0.089(0.401) | ||||||||||||||||||||||||||
β-CTX | — | 0.252(0.015) | -0.169(0.108) | ||||||||||||||||||||||||||
PTH | — | — | -0.131(0.214) | ||||||||||||||||||||||||||
骨量疏松组(n=49) | |||||||||||||||||||||||||||||
N-MID | 0.379(0.007) | 0.565(< 0.001) | -0.009(0.950) | ||||||||||||||||||||||||||
β-CTX | — | 0.335(0.019) | -0.230(0.112) | ||||||||||||||||||||||||||
PTH | — | — | -0.161(0.268) | ||||||||||||||||||||||||||
所有患者(n=235) | |||||||||||||||||||||||||||||
N-MID | 0.634(< 0.001) | 0.524(< 0.001) | -0.122(0.105) | ||||||||||||||||||||||||||
β-CTX | — | 0.472(< 0.001) | -0.075(0.312) | ||||||||||||||||||||||||||
PTH | — | — | -0.154(0.127) | ||||||||||||||||||||||||||
N-MID:N端中段骨钙素;β-CTX:Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列;PTH:甲状旁腺激素 |
结果(图 1,表 5)显示:N-MID鉴别骨质疏松与骨量正常的最佳截断值为21.91 ng/mL,AUC为0.86,灵敏度为64.45%,特异度可达100.00%(P < 0.001);β-CTX鉴别骨质疏松与骨量正常的最佳截断值为0.75 ng/mL,AUC为0.85,灵敏度为65.17%,特异度为96.81%(P < 0.001)。N-MID和β-CTX鉴别骨质疏松与骨量正常及骨量减少的最佳截断值分别为21.91 ng/mL和0.75 ng/mL时,AUC分别为0.87和0.81,特异度分别为97.31%、91.94%(P < 0.001)。
项目 | 指标 | 截断值/(ng·mL-1) | AUC(95%CI) | 灵敏度(95%CI)/% | 特异度(95%CI)/% | P值 |
骨质疏松与骨量正常 | N-MID | 21.91 | 0.86(0.79~0.91) | 64.45(48.8 ~77.2) | 100.00(96.2~100.0) | < 0.001 |
β-CTX | 0.75 | 0.85(0.76~0.89) | 65.17(47.5 ~78.6) | 96.81(91.0~ 99.3) | < 0.001 | |
骨质疏松与骨量正常+骨量减少 | N-MID | 21.91 | 0.87(0.80~0.89) | 67.27(47.3 ~ 79.6) | 97.31(93.8 ~99.1) | < 0.001 |
β-CTX | 0.75 | 0.81(0.75~0.85) | 67.45(48.7~79.3) | 91.94(87.0 ~95.4) | < 0.001 | |
N-MID:N端中段骨钙素;β-CTX:Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列;PTH:甲状旁腺激素 |
2型糖尿病作为一种代谢综合征,患者发病后的内环境变化可从多个途径对骨形成和骨吸收过程产生影响,从而诱发骨质疏松症[11]。骨折是骨质疏松症的严重并发症,其发生与患者骨强度的下降有关。BMD水平是诊断骨质疏松症的金标准,但BMD升高与骨折风险降低的相关性尚不确定[12]。影像学检查虽然有助于了解患者的骨结构、BMD的异常变化,但是不能反映骨骼代谢活动的变化。而骨转换生化标志物可以反映患者的骨代谢情况,从而有助于对骨质疏松症进行鉴别诊断,已成为目前研究的热点。
本研究中,骨量正常组、骨量减少组和骨质疏松组患者年龄、糖尿病病程差异有统计学意义(P < 0.01),提示随着患者年龄的增长和糖尿病病程的延长,糖尿病患者骨质疏松症的患病率升高,与以往研究[13]相符。这可能是由于年龄大、病程长的患者内环境改变更为显著,胰岛素长期处于较高水平,导致钙流失增加,同时高血糖浓度也会导致骨细胞生成减少,进一步引发骨质疏松。
N-MID由成骨细胞产生并在骨基质沉积。骨吸收及骨溶解过程中,骨基质中沉积的N-MID快速释放入血,因此检测血清中的N-MID水平能很好地反映骨组织中N-MID水平变化情况[14]。N-MID作为一项骨形成指标,其转化与降解过程迅速,可直接反映患者骨组织中骨细胞数量和活性的瞬间变化[15]。Ⅰ型胶原占骨基质的90%以上,是骨中唯一的胶原成分。CTX是骨吸收过程中破骨细胞降解Ⅰ型胶原得到的降解产物的主要分子片段,其中β-CTX反映骨吸收状态的灵敏度、准确度和特异度均较高[16]。本研究中,骨质疏松组患者血清N-MID、β-CTX水平异常升高,且明显高于其他两组患者(P < 0.05),提示2型糖尿病合并骨质疏松症患者机体骨转换状态活跃。进一步研究发现,血清N-MID、β-CTX水平与BMD均负相关(P < 0.05),同时血清N-MID与β-CTX正相关(P < 0.01),说明N-MID与β-CTX水平存在一定的偶关联性。由此可见,检测2型糖尿病患者的血清N-MID、β-CTX水平有助于了解其骨代谢变化情况,对于骨质疏松症的诊断和骨量变化的评估具有重要意义。
PTH与钙代谢有关,具有溶骨作用,可动员骨钙入血,这也是PTH分泌过多可引起骨质疏松的重要原因[17]。25(OH)D3是维生素D生物活性代谢产物,具有重要的免疫调节作用,并参与机体骨代谢和钙稳态的维持[18]。PTH可通过1-α羟化酶促进25(OH)D3转化为1, 25(OH)2D3,从而影响肠钙的吸收[19]。本研究中,骨质疏松组血清PTH水平明显高于骨量正常组和骨量减少组(P < 0.05),推测可能由于2型糖尿病患者高尿糖引起渗透性利尿导致钙磷丢失,使PTH反馈性升高,而在升高的PTH作用下骨吸收增强、骨转换增加,从而引起骨量异常变化。然而进一步研究发现,PTH、25(OH)D3水平与BMD无明显相关性,PTH与25(OH)D3之间亦无相关性,推测PTH与25(OH)D3的含量变化为2型糖尿病患者病情发展所导致,而非受到骨代谢变化影响,其具体机制仍有待进一步研究。
本研究中,血清N-MID和β-CTX鉴别骨质疏松与骨量正常以及骨量正常+骨量减少的AUC较大、特异度较高,说明其具有用于无创性评估患者发生骨质疏松与否的潜在价值。然而,本研究为回顾性研究,无法说明血清N-MID和β-CTX是否具有预测2型糖尿病发生骨质疏松的价值,因此需要前瞻性、多中心研究进一步验证血清N-MID和β-CTX在评估和预测2型糖尿病患者合并骨质疏松与否的价值。
综上所述,2型糖尿病合并骨质疏松症患者血清N-MID、β-CTX水平明显上升,提示其破骨细胞活性增强,骨代谢处于较高水平,骨吸收强于骨形成。因此,测定血清N-MID、β-CTX水平有助于了解患者骨代谢变化情况,为评估2型糖尿病合并骨质疏松症患者病情提供依据。
利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。
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