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   中国临床医学  2021, Vol. 28 Issue (4): 581-587      DOI: 10.12025/j.issn.1008-6358.2021.20210078
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血清sST2、apelin和CPP水平与心力衰竭患者预后的相关性分析
余鹏1,2,3 , 曾文飞1 , 林凯玲1 , 余惠珍1,2,3     
1. 福建医科大学省立临床医学院, 福州 350001;
2. 福建省立医院南院(福建省立金山医院)内科, 福州 350001;
3. 福建省老年病重点实验室, 福州 350001
摘要目的: 分析血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、apelin及和肽素(CPP)水平与不同射血分数心力衰竭患者预后的相关性。方法: 选择2018年11月至2020年5月在福建省立金山医院诊断为心力衰竭的119例患者,根据左室射血分数,将其分为射血分数降低组(HFrEF组,n=31)、射血分数中间值组(HFmrEF组,n=21)和射血分数保留组(HFpEF组,n=67)。检测3组患者血清中N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、sST2、apelin和CPP的含量。所有患者入院后根据指南规范化治疗心力衰竭,随访2年,分析各心脏生物学标志物与心血管死亡之间的关系。结果: 3组间患者性别、收缩压、脉压、体质量指数、尿素氮、糖化血红蛋白、左心室舒张末期内径、右心房横径、右心室舒张末期内径差异均有统计学意义(P < 0.05)。3组患者血清中NT-proBNP和sST2含量差异有统计学意义(P < 0.05),CPP和apelin含量差异无统计学意义。多元线性模型分析结果显示,血清NT-proBNP水平与左室射血分数相关(F=3.49,P=0.03),而血清sST2、apelin、CPP水平与左室射血分数无相关性。随访24个月时HFrEF组、HFmrEF组、HFpEF组患者累计心血管死亡率分别为29.0%、23.8%、10.4%,差异有统计学意义(P=0.04)。Kaplan-Meier生存分析显示,HFrEF、HFmrEF、HFpEF组心血管病累计生存率依次升高(χ2=6.48,P=0.04)。Cox回归分析结果显示,NT-proBNP、尿素氮水平及使用盐皮质激素受体拮抗剂是心力衰竭患者心血管死亡的独立影响因素(P < 0.01)。结论: 左室射血分数、NT-proBNP、尿素氮水平及使用盐皮质激素受体拮抗剂对心力衰竭患者心血管死亡有预测作用,而血清sST2、apelin和CPP水平预测价值有限。
关键词心力衰竭    射血分数    N末端脑钠肽前体    可溶性生长刺激表达基因2蛋白    和肽素    apelin    
Correlation analysis between serum levels of sST2, apelin, and CPP and the prognosis of heart failure
Yü Peng1,2,3 , ZENG Wen-fei1 , LIN Kai-ling1 , Yü Hui-zhen1,2,3     
1. Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, Fujian, China;
2. Department of Medicine, Fujian Provincial Hospital South Branch(Fujian Provincial Jinshan Hospital), Fuzhou 350001, Fujian, China;
3. Fujian Provincial Hospital Key Laboratory of Geriatric Medicine, Fuzhou 350001, Fujian, China
Abstract: Objective: To analyze the correlation between multiple cardiac biomarkers (sST2, apelin, and CPP) and the prognosis of patients with heart failure (HF) with different ejection fractions (EFs). Methods: A total of 119 patients with HF admitted to Fujian Jinshan Hospital from November 2018 to May 2020 were included. Patients were divided into 3 groups according to the left ventricular EF: the heart failure with reduced EF (HFrEF) group (n=31), the heart failure with middle-range EF (HFmrEF) group (n=21), and the heart failure with preserved EF (HFpEF) group (n=67). The novel serum biomarkers including N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), soluble suppression of tumorigenicity-2 (sST2), apelin, and copeptin (CPP) were detected. All patients were treated with the standard therapies. All patients were followed up for 2 years until the cardiovascular death. The relationships between cardiac biomarkers and cardiovascular death were analyzed. Results: There were statistically significant differences in gender, systolic blood pressure, pulse pressure, body mass index, urea nitrogen, glycosylated hemoglobin, left ventricle end-systolic diameter, transverse right atrium diameter, and right ventricular end-systolic diameter among different EF groups (P < 0.05). There were statistically significant differences in NT-proBNP and sST2 among different EF groups (P < 0.05), however, no difference in CPP and apelin were observed. Multivariate general linear model analysis showed that there was correlations in NT-proBNP level and EF (F=3.49, P=0.03), while there was no significant difference in levels of sST2, apelin, and CPP. Within 24 months of follow-up, the accumulated cardiovascular mortality of patients in HFrEF, HFmrEF, and HFpEF groups was 29.0%, 23.8%, and 10.4%, respectively, and the difference had statistically significant (P=0.04). Kaplan-Meier survival curves analysis results showed that cumulative surval rate in HFrEF, HFmrEF, and HFpEF groups increased in sequence (χ2=6.48, P=0.04). Cox regression analysis results showed that NT-proBNP, urea nitrogen, and taking mineralocorticoid receptor antagonists were the influence factors for cardiovascular death of HF patients (P < 0.01). Conclusions: EF, NT-proBNP, urea nitrogen, and taking mineralocorticoid receptor antagonists would predict cardiovascular death in patients with HF, however, the levels of sST2, apelin, and CPP have limited predictive value for cardiovascular death in patients with HF.
Key words: heart failure    ejection fraction    N-terminal pro-brain natriuretic peptide    soluble suppression of tumorigenicity-2    copeptin    apelin    

心力衰竭是各种心血管疾病的严重阶段和晚期表现。我国住院心衰患者的病死率为4.1%[1],欧洲70岁以上老年人群心力衰竭年死亡率甚至达8.2%[2]。近年来终末期心力衰竭的诊治进展欠理想,早期预测有利于改善心力衰竭患者预后。

N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是最早应用的心力衰竭预后判断指标[3]。近年来有研究[4-5]发现,反映心肌纤维化情况的可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble suppression of tumorigenicity-2,sST2)和反映血管内压力水平的和肽素(copeptin,CPP)与心力衰竭预后相关。然而,目前鲜见关于反映心血管收缩舒张功能的apelin[6]与心力衰竭预后相关性的报道,同时血清NT-proBNP、sST2、CPP、apelin联合预测心力衰竭预后的价值尚不明确。本研究旨在探讨血清NT-proBNP、sST2、CPP和apelin水平与心力衰竭预后的相关性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2018年11月至2020年5月在福建省立金山医院诊断为心力衰竭的患者140例,诊断均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]中心力衰竭诊断和分类标准。排除知情后拒绝入组者10例、资料不完整者5例、无法随访者6例,最终有119例患者纳入本研究。根据入院后首次心脏彩超测定的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)结果,将119例心力衰竭患者分为射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced EF,HFrEF,LVEF < 40%)组(n=31)、射血分数中间值心力衰竭(heart failure with middle-range EF,HFmrEF,LVEF 40%~49%)组(n=21)和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved EF,HFpEF,LVEF≥50%)组(n=67)。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》给予患者规范化治疗,并长期门诊面访或电话随访不同射血分数心力衰竭分组患者出院后7 d、1个月、3个月、6个月、12个月、24个月的生存情况,主要终点事件为心血管死亡,随访12~517 d,中位随访407(295,476)d。

1.2 观察指标

收集患者基线特征,包括年龄、性别、心血管病病史、用药史、吸烟饮酒史。规范测定收缩压、舒张压、心率、身高、体质量,计算体质量指数。采集入院当天血常规(白细胞、血红蛋白、血小板)、尿蛋白、血清生化(白蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、血脂、血糖、尿酸、尿素氮、肌酐、钠、钾)、肌钙蛋白I、NT-proBNP。入院当天进行心脏彩超(GE Vivid E9心血管彩超机)检查,由2名超声科高年资主治医师在胸骨旁长轴双腔心切面测定左心房长径及左心室舒张末期内径,在心尖部四腔心切面测定右心房横径、右心室舒张末期内径及射血分数。

采集所有患者入院当天的血清样本,用罗氏公司酶联免疫吸附仪,采用酶联免疫吸附法测定sST2、apelin、CPP水平,试剂均由海联生物科技公司提供,试剂批号分别为ml060123-C、ml063695-C、ml058566-C。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示,多组间比较采用方差分析和协方差分析;非正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示,多组间比较采用秩和检验。计数资料以n(%)表示,多组间比较采用χ2检验。对NT-proBNP和sST2的检测结果进行对数转换,分别为lg(NT-proBNP)和lg(sST2)。采用Pearson相关分析和一般线性模型分析两变量间的相关性。采用多元Cox回归分析心血管死亡风险因素。检验水准(α)为0.05。

2 结果 2.1 基线资料

119例心力衰竭患者中,男性74例、女性45例,平均(74.3±12.0)岁。前4位心力衰竭病因分别为冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病;56例,47.1%)、高血压性心脏病(23例,19.3%)、瓣膜性心脏病(20,16.8%)、扩张型心肌病(9例,7.6%),患者死亡率分别为21.4%、17.4%、20.0%、11.1%,以冠心病患者的死亡率最高。

结果(表 1)显示:不同分组间性别、收缩压、脉压、体质量指数、血清尿素氮、糖化血红蛋白、左心室舒张末期内径、右心房横径、右心室舒张末期内径、射血分数、使用盐皮质激素受体拮抗剂比例差异均有统计学意义(P < 0.05),其他指标差异无统计学意义。

表 1 不同射血分数心力衰竭患者的基线特征比较
指标 HFrEF组(n=31) HFmrEF组(n=21) HFpEF组(n=67) P
年龄/岁 72.6±11.1 72.2±9.9 74.5±12.9 0.56
男性n(%) 23(74.2) 16(76.2) 35(52.2) 0.04
高血压n(%) 15 (48.4) 16(76.2) 47(70.1) 0.06
糖尿病n(%) 13(41.9) 8(38.1) 18(26.9) 0.28
心房颤动n(%) 22(71.0) 13(61.9) 42(62.7) 0.70
吸烟n(%) 11(35.5) 9(42.9) 16(23.9) 0.20
饮酒n(%) 4(12.9) 2(9.5) 3(4.5) 0.32
收缩压/mmHg 123.6±36.1 133.6±39.4 134.9±23.0 0.04
舒张压/mmHg 77.0±72.2 75.3±53.6 74.8±42.6 0.73
脉压/mmHg 46.7±65.0 57.8±78.9 60.1±210.4 0.01
心率/(次·min-1) 93.5±39.1 88.7±20.4 90.8±21.0 0.69
体质量指数/(kg·m-2) 21.9±2.4 24.3±4.0 23.5±3.8 0.04
血红蛋白/(g·L-1) 130.7±37.3 121.0±20.4 121.5±21.4 0.13
白蛋白/(g·L-1) 36.2±4.9 38.0±4.7 37.7±4.7 0.30
丙氨酸氨基转移酶/(U·L-1) 20(14, 42) 21(14, 34) 20(14, 30) 0.43
尿素氮/(mmol·L-1) 9.0(6.0, 13.3) 8.0(5.4, 10.1) 6.7(4.6, 9.4) 0.04
肌酐/(μmol·L-1) 90(74, 129) 100(80, 152) 83(63, 108) 0.06
三酰甘油/(mmol·L-1) 1.1(0.9, 1.2) 1.1(1.0, 1.4) 1.2(0.9, 1.8) 0.50
总胆固醇/(mmol·L-1) 3.8±0.9 3.9±1.2 3.9±1.1 0.90
LDL-C/(mmol·L-1) 2.6±0.8 2.7±1.2 2.5±0.9 0.81
HDL-C/(mmol·L-1) 1.0±0.3 1.1±0.3 1.1±0.4 0.52
尿酸/(μmol·L-1) 476±765 460±649 435±342 0.42
糖化血红蛋白/% 7.0±2.1 6.4±1.1 6.2±1.1 0.04
肌钙蛋白异常n(%) 11(35.5) 10(47.6) 20(29.9) 0.32
C-反应蛋白/(mg·L-1) 15.4(5.0, 26.2) 17.0(5.0, 29.5) 9.3(3.0, 31.8) 0.35
左心房长径/cm 4.6±0.9 4.3±0.6 4.2±0.8 0.07
左心室舒张末期内径/cm 6.2±0.9 5.2±0.7 4.5±0.6 < 0.01
右心房横径/cm 4.3±0.9 4.0±0.8 3.9±0.8 0.04
右心室舒张末期内径/cm 3.9±0.7 3.5±0.5 3.4±0.6 < 0.01
射血分数/% 30.7±6.1 45.2±3.3 57.3±3.5 < 0.01
BB n(%) 17(54.8) 14(66.7) 32(47.8) 0.31
MRA n(%) 21(67.7) 9(42.9) 17(25.4) < 0.01
ACEI/ARB n(%) 14(45.2) 13(61.9) 30(44.8) 0.37
随访/d 386(176, 447) 414(241, 477) 411(338, 480) 0.13
LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;肌钙蛋白I异常:超过正常上限0.1 ng/mL;BB:β受体阻滞剂;MRA:盐皮质激素受体拮抗剂;ACEI/ARB:血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂. 1 mmHg=0.133 kPa
2.2 各组间lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP水平比较

结果(表 2)显示:3组间lg(sST2)、lg(NT-proBNP)差异有统计学意义(P < 0.05),apelin、CPP差异无统计学意义。

表 2 各组患者患者lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)、CPP水平比较
指标 HFrEF组(n=31) HFmrEF组(n=21) HFpEF组(n=67) P
lg(sST2)/ (pg·mL-1) 2.86±0.24 2.68±0.24 2.80±0.19 0.02
apelin/(ng·mL-1) 42.7±26.5 31.9±18.1 38.7±20.3 0.22
lg(NT-proBNP) / (pg·mL-1) 3.81±0.39 3.59±0.41 3.52±0.46 0.01
CPP/(pmol·mL-1) 12.2±6.7 8.8±4.8 10.3±5.6 0.11
lg(sST2):可溶性生长刺激表达基因2蛋白以10为底对数转换;apelin:一种脂肪炎症因子;lg(NT-proBNP):N末端脑钠肽前体以10为底对数转换;CPP:和肽素
2.3 lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP水平间的相关性分析

Pearson相关性分析结果(图 1)显示:lg(sST2)与apelin(r=0.76)、lg(sST2)与CPP(r=0.85)、apelin与CPP(r=0.89)相关(P < 0.01),而lg(NT-proBNP)与lg(sST2)、apelin、CPP均无明显相关性。调整年龄、收缩压、舒张压、脉压、心率、体质量指数、血红蛋白、白蛋白、尿酸、糖化血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等因素后,偏相关分析显示:lg(sST2)与apelin(rs=0.75)、lg(sST2)与CPP(rs=0.84)、apelin与CPP(rs=0.88)均相关,具有统计学意义(P < 0.01)。

图 1 lg(sST2)、apelin、CPP、lg(NT-proBNP)水平间的Pearson相关性分析散点图
2.4 lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP的多元一般线性模型分析

结果(表 3)显示:调整年龄、收缩压、舒张压、脉压、心率、体质量指数、血红蛋白、白蛋白、尿酸、糖化血红蛋白、总胆固醇、HDL-C、LDL-C等因素后,各组间lg(NT-proBNP)水平的差异有统计学意义(F=3.49,P=0.03);各组间lg(sST2)、apelin、CPP差异无明显统计学意义。

表 3 lg(NT-proBNP)多元一般线性模型分析
变量 β SE t P
白蛋白 -0.024 0.009 -2.543 0.012
尿酸 0.001 0.001 2.547 0.012
HFrEF组 0.256 0.097 2.640 0.010
HFmrEF组 0.070 0.104 0.675 0.501
HFpEF组
2.5 各组患者心血管死亡情况

随访期间心血管死亡21例,累计死亡率17.6%。结果(表 4图 2)显示:随着随访时间延长,HFrEF、HFmrEF、HFpEF组累计心血管死亡率逐步升高,随访24个月时分别为29.0%、23.8%、10.4%(P=0.04)。

表 4 各组患者的累计心血管病死亡率 
n(%)
随访时间 HFrEF组(n=31) HFmrEF组(n=21) HFpEF组(n=67)
7 d 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
1个月 2(6.4) 1(4.8) 0(0.0)
3个月 4(12.9) 1(4.8) 1(1.5)
6个月 7(22.6) 4(19.0) 1(1.5)
12个月 9(29.0) 5(23.8) 6(9.0)
24个月 9(29.0) 5(23.8) 7(10.4)
图 2 各组患者Kaplan-Meier生存曲线 χ2=6.48,P=0.04
2.6 患者心血管死亡的Cox回归分析

将上述相关因素纳入多元Cox回归分析,结果显示:NT-proBNP、血清尿素氮水平是预测心力衰竭患者心血管死亡的独立危险因素,风险比(hazard ratio, HR)及95%可信区间(confidence interval, CI)分别为1.23(1.03~1.46)和1.14(1.04~1.25);使用盐皮质激素受体拮抗剂是预后保护因素(HR=0.21,95%CI 0.05~0.83;而sST2、apelin、CPP水平与预后无关。

3 讨论

随着我国老龄化社会进展和心血管疾病发病增加,心力衰竭的发病率和患病率进一步升高。有研究[8]显示,我国住院心力衰竭患者住院期间死亡率可达4.1%,扩张型心肌病引起的心力衰竭患者1年内死亡率达25%、5年内死亡率可达50%[9]。住院心力衰竭患者心力衰竭多由冠心病、高血压和扩张型心肌病引起,纽约心功能分级一般为Ⅱ~Ⅳ级,严重影响患者的生活质量,更需引起临床医生的关注[10]

心力衰竭时心肌应力和室壁张力增加,心室肌分泌的脑钠肽前体(pro-brain natriuretic peptide,proBNP)可进一步裂解为有生物学活性的脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和无活性的NT-proBNP。由于NT-proBNP具有更长的半衰期和稳定性,较早用于心力衰竭的诊断、鉴别和预后判断,且适用于HFrEF、HFmrEF和HFpEF的预后判断[11]。本研究Cox回归分析结果再次验证了NT-proBNP对心力衰竭预后的预测意义。

ST2是白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)受体家族的一员,由淋巴细胞分泌,有2种亚型,分别为血清可溶性亚型(sST2)和细胞膜结合型ST2L。当sST2水平较低时,其配体IL-33与ST2L结合,进而保护心脏;当sST2水平升高时,竞争性与IL-33结合,使IL-33无法与ST2L结合,抑制IL-33的心脏保护作用,进而导致心肌细胞死亡、心肌组织纤维化、心肌重塑和心力衰竭发生。与NT-proBNP不同,sST2受年龄、性别、体质量指数、心力衰竭病因以及肾功能不全和心房颤动等合并症的影响较小[12],且对急性和慢性心力衰竭患者均有很好的预后预测价值[13-14],甚至有研究认为其对心力衰竭预后的预测价值优于其他心脏生物标志物(包括BNP)[15]。本研究发现,不同射血分数心力衰竭患者间sST2水平差异有统计学意义,HFrEF组sST2水平高于HFpEF组和HFmrEF组。但Cox回归模型显示sST2并不是心力衰竭预后的影响因素,不同于既往研究的原因可能为本研究纳入样本量相对不足,而既往研究混杂因素排除不够。

精氨酸加压素又称抗利尿激素,是由丘脑合成、神经垂体分泌的一种参与血浆渗透压和容量调节的激素,在心血管疾病患者中水平常改变。但是循环中的精氨酸加压素由于半衰期短和不稳定性强,检测困难。CPP是前体精氨酸加压素的羧基端部分,在前体肽的加工过程中与精氨酸加压素平行分泌,比精氨酸加压素更稳定且易检测,因此被用来间接反映精氨酸加压素水平,进而反映循环的渗透压及容量情况。既往研究[16-17]表明,较高的循环CPP水平是心力衰竭患者死亡及不良心血管功能的独立预测因素。但本研究中不同射血分数心力衰竭患者间CPP水平差异无统计学意义,其水平也较既往报道[17](13.8~43.9 pmol/mL)稍低,其原因可能为留取标本时间和检测时间相隔较长,导致CPP不同程度降解,同时不排除随访时间较短、样本量不足等的影响。

apelin是G蛋白偶联受体-血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(APJ)的内源性配体,通过与APJ结合,发挥诱导血管舒张、增强心肌收缩力和血管生成等作用。研究[18]表明,心力衰竭患者血浆apelin水平在心力衰竭代偿期患者中不变或升高,但在心力衰竭失代偿期患者中表达下调。心力衰竭患者同步化治疗可改善apelin水平[19];而静脉滴注apelin有利于心力衰竭的治疗[20-21]。这些研究结果提示,apelin水平下降可能是心力衰竭不良预后的标志,但apelin水平与心力衰竭死亡率之间相关性尚未明确。本研究发现,apelin水平在不同射血分数心力衰竭患者间差异无统计学意义,Cox回归分析也未显示apelin与心力衰竭患者死亡率有相关性,提示apelin对心力衰竭预后的预测价值有限,可能与心力衰竭失代偿期患者中apelin水平偏低有关[20-21],但是不排除缺乏健康和代偿期心力衰竭对照组引起的选择偏倚。

本研究Cox风险回归分析显示,尿素氮水平和心力衰竭的预后直接相关,排除年龄、性别、NT-proBNP等的影响后仍然相关,与既往报道[22]相类似,其原因可能为心力衰竭患者肾脏灌注不足,从而增加死亡风险。与其他研究[23]结果一致,本研究Cox风险回归分析还发现,使用盐皮质激素受体拮抗剂可以改善心力衰竭患者死亡率,尤其可改善射血分数降低的心力衰竭患者死亡率,其原因可能为心力衰竭失代偿期血管紧张素醛固酮系统过度兴奋。

本研究存在一定的局限性:(1)纳入的心力衰竭患者数量偏少,且未进一步针对心力衰竭不同病因进行分析;(2)随访时间相对较短,需要更长时间的随访;(3)仅随访心血管死亡情况,未能随访全因死亡及再入院等主要心脏不良事件。

综上所述,本研究发现sST2、CPP、apelin对心力衰竭预后均无明显的预测价值,但有待进行更严格的研究设计、更长时间的随访来评估上述指标对心力衰竭预后的预测意义。

利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。

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文章信息

引用本文
余鹏, 曾文飞, 林凯玲, 余惠珍. 血清sST2、apelin和CPP水平与心力衰竭患者预后的相关性分析[J]. 中国临床医学, 2021, 28(4): 581-587.
Yü Peng, ZENG Wen-fei, LIN Kai-ling, Yü Hui-zhen. Correlation analysis between serum levels of sST2, apelin, and CPP and the prognosis of heart failure[J]. Chinese Journal of Clinical Medicine, 2021, 28(4): 581-587.
通信作者(Corresponding authors).
余惠珍, Tel: 0591-88618610, E-mail: yhz200333@126.com.
基金项目
国家自然科学基金(81873515),福建省自然科学基金(2020J011072),福建省卫生计生青年科研课题(20170132),福建省立医院"创双高"火石基金(2020HSJ03)
Foundation item
Supported by National Natural Science Foundation of China (81873515), Natural Science Foundation of Fujian Province (2020J011072), Youth Scientific Research Project of Fujian Provincial Health Commission (20170132), and High Level Hospital Foster Grants from Fujian Provincial Hospital (2020HSJ03)

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