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   中国临床医学  2021, Vol. 28 Issue (4): 665-669      DOI: 10.12025/j.issn.1008-6358.2021.20202484
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阿替普酶静脉溶栓联合双联抗血小板聚集治疗卒中预警综合征初探
王宁宁1 , 冯国栋2 , 吴旭青2 , 宋斐斐2 , 鲍海峰2 , 马昱2 , 范薇2     
1. 复旦大学附属中山医院青浦分院神经内科, 上海 201700;
2. 复旦大学附属中山医院神经内科, 上海 200032
摘要目的: 探讨卒中预警综合征患者采用阿替普酶静脉溶栓联合双联抗血小板聚集治疗(双抗治疗)的安全性及有效性。方法: 选择2017年1月至2019年5月复旦大学附属中山医院收治的接受阿替普酶静脉溶栓治疗的卒中预警综合征患者8例,进行为期6个月的随访,分析卒中预警综合征患者采用静脉溶栓联合双抗治疗的疗效与预后。结果: 8例患者中,7例有脑血管病危险因素。患者静脉溶栓24 h内发作频率减少,其中6例遗留神经功能缺损。通过给予所有患者双抗治疗结合个体化血压管理,患者病情趋于稳定,发病2周后神经功能缺损改善。发病后6个月内,所有患者预后良好。结论: 对于卒中预警综合征患者,给予静脉溶栓联合双抗治疗结合个体化血压管理,对于稳定病情及改善预后有益。
关键词卒中预警综合征    阿替普酶    静脉溶栓    双联抗血小板聚集治疗    
Preliminary study on the efficacy of alteplase intravenous thrombolysis combined with dual antiplatelet in patients with stroke warning syndrome
WANG Ning-ning1 , FENG Guo-dong2 , WU Xü-qing2 , SONG Fei-fei2 , BAO Hai-feng2 , MA Yu2 , FAN Wei2     
1. Department of Neurology, Qingpu Branch, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China;
2. Department of Neurology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Abstract: Objective: To explore the safety and efficacy of alteplase intravenous thrombolysis combined with dual antiplatelet therapy in patients with stroke warning syndrome. Methods: From January 2017 to May 2019, 8 patients with stroke early warning syndrome were treated with alteplase intravenous thrombolysis in Zhongshan Hospital, Fudan University and followed up for 6 months. The efficacy of intravenous thrombolysis combined with dual antiplatelet therapy and prognosis of the patients were discussed in conjunction with the literature. Results: Seven patients had cerebrovascular disease risk factors. The frequency of attacks decreased within 24 hours of intravenous thrombolysis, but 6 patients had neurological deficits. By giving dual antiplatelet therapy combined with individualized blood pressure management, the patient's condition was stabilized, and their neurological deficits improved 2 weeks after onset. All patients had a good prognosis 6 months after onset. Conclusions: The alteplase intravenous thrombolysis combined with dual antiplatelet therapy and personalized blood pressure management are beneficial for stabilizing the condition and improving the prognosis of patients with stroke warning syndrome.
Key words: stroke warning syndrome    alteplase    intravenous thrombolysis    dual antiplatelet therapy    

卒中预警综合征(stroke warning syndrome,SWS)是一种特殊类型的脑卒中综合征,特点为反复、刻板样发作,持续时间短,症状逐渐加重,并容易出现相应解剖部位的梗死[1],也称血管预警综合征、腔隙预警综合征。SWS早期进展为脑梗死风险很高,7 d内梗死发生率约60%,且临床预后相对不良[2]

目前针对SWS的治疗尚未达成共识,甚至存在争议。静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中安全、有效,但静脉溶栓后很多患者发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END),如脑梗死进展、症状性颅内出血[1]。虽然SWS患者可以通过静脉溶栓减少临床症状发作频率,但溶栓后症状仍易波动。因此,避免SWS患者静脉溶栓后病情加重,并改善长期预后值得进一步研究。

本研究总结了8例接受阿替普酶治疗的SWS患者的临床特征和影像学特点,结合相关文献报道,探讨静脉溶栓联合双联抗血小板聚集治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2017年1月至2019年5月在复旦大学附属中山医院脑卒中中心接受重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA,阿替普酶)治疗的急性脑梗死患者,其中有8例患者符合SWS诊断标准。纳入标准:(1)符合SWS诊断标准,即24 h内出现3次及以上短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA),累及单侧面部、上肢及下肢中2个及以上部位,表现为单纯运动和(或)感觉障碍而不伴皮质功能受损[3];(2)按照急诊溶栓流程进行治疗[4],溶栓24 h后予双抗及其他治疗;(3)入院后完善脑血管病危险评估,包括磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、头颈部计算机断层扫描血管成像(computed tomography angiography,CTA)或头颅磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)检查;(4)患者完成3个月及6个月的随访。

1.2 评估指标

收集年龄、临床表现、脑血管病危险因素(高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等)、影像学结果、ABCD2评分、溶栓即刻和溶栓后24 h美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)评分以及治疗后3个月和6个月改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分(0~1分为预后良好)。

2 结果 2.1 临床特征

结果(表 1)显示:8例患者中,男性6例、女性2例;年龄54~71岁,平均年龄为62.5岁。6例男性患者均有吸烟、饮酒嗜好。所有患者动态心电图提示为窦性心律,心超未见栓子来源。患者入院时ABCD2评分为3~5分。临床症状每次发作持续时间均短于60 min(5~45 min);发病后24 h内7例患者TIA发作3次,1例患者发作4次。2例患者TIA发作与体位显著相关,由卧位改为坐位后血压降低伴症状加重,改为卧位后血压回升且症状改善。

表 1 8例卒中预警综合征患者的临床资料
编号 性别 年龄/岁 危险因素 TIA类型 溶栓前/后TIA次数 ABCD2静脉溶栓前评分 溶栓即刻NIHSS评分/溶栓后24 h NIHSS评分 发病后2周NIHSS评分/mRS评分 梗死部位 发病3个月mRS评分 发病6个月mRS评分
1 62 HLP 左侧肢体 2/1 4 8/8 5/2 右侧内囊 2 1
2 62 CHD
HLP
左侧肢体 3/0 4 5/7 4/1 右侧桥脑 1 0
3 54 HBP
DM
右侧肢体及言语障碍 3/1 5 5/3 1/1 左侧内囊 1 0
4 59 HLP 右侧肢体 2/1 3 4/0 0/0 -- 0 0
5 61 DM 左侧肢体及言语障碍 2/1 4 3/10 3/1 右侧放射冠 1 0
6 70 HBP 右侧肢体 3/0 4 3/3 2/1 左侧桥脑 1 0
7 71 HBP
DM
CHD
左侧肢体 2/1 5 5/0 0/0 -- 0 0
8 61 HBP 右侧肢体 3/0 4 0/14 5/2 左侧内囊 2 1
TIA: 短暂性脑缺血发作; mRS: 改良Rankin量表; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; HLP: 高脂血症; CHD: 冠状动脉粥样硬化性心脏病; HBP: 高血压; DM: 糖尿病

结果(表 1图 1)显示:6例患者影像学检查发现急性脑梗死病灶,包括内囊3例、桥脑2例、放射冠1例。结果(图 2)显示:8例患者的头颅MRA均未见明显大动脉狭窄依据。

图 1 8例患者的MRI-DWI表现 A、B、C: 病例1、3、8,MRI提示内囊梗死; D、E: 病例2、6,MRI提示桥脑梗死; F、G: 病例4、7,无急性脑梗死; H: 病例5,MRI提示放射冠梗死
图 2 8例患者的MRA表现 A~H分别为病例1~8;8例患者均未见颅内大动脉明显狭窄
2.2 治疗及急性期转归

溶栓后有3例患者终止发作,其余5例仍有发作,但发作频率明显减少(表 1)。溶栓24 h后,8例患者均接受双抗(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)及其他常规治疗。

双抗治疗2周后,有2例患者NIHSS评分为0分,2例患者NIHSS评分为5分,余患者评分分别为1、2、3、4分(表 1);6例患者神经功能缺损症状得到改善。所有患者双抗治疗3周后均改为单抗治疗,依据血栓弹力图报告,6例患者选用氯吡格雷75 mg,2例患者选用阿司匹林肠溶片100 mg继续治疗。

2.3 短期预后

发病后3个月,患者症状好转且无脑卒中再发;6例患者mRS评分为0~1分,2例为2分,预后良好率为75%。发病后6个月,8例患者mRS均为0~1分,预后良好率100%。

2.4 典型病例

1例54岁男性患者(病例3)因突发右侧肢体乏力伴言语含糊入院。患者有高血压、糖尿病、嗜烟和嗜酒等脑血管疾病危险因素。症状发生30 min后完全缓解。入院后上述症状发作2次。发病后3.5 h予以rt-PA静脉溶栓治疗,溶栓即刻NIHSS评分为5分,用药结束为0分;溶栓后24 h内上述症状复发1次,后神经功能缺损症状持续存在,NIHSS评分为3分。予以患者双联抗血小板凝集治疗及其他常规治疗。发病2周后,NIHSS评分为1分,mRS评分为1分;发病后3个月mRS评分为1分,6个月时为0分。

3 讨论

SWS是TIA的一种特殊亚型,其发病率占所有TIA的1.5%~2.5%[2]。1993年Donnan[3]首次报道并提出内囊预警综合征(capsular warning syndrome, CWS),指在24 h内反复出现至少3次刻板样发作的短暂性运动和(或)感觉症状,累及包括面部、上肢、下肢中的2个及以上部位,无皮质受累表现(如忽视、失语、失用等)的一组临床综合征。随后研究相继发现累及脑桥和胼胝体的急性脑梗死患者同样有典型CWS临床表现,并根据梗死部位的不同,提出脑桥预警综合征[5]和胼胝体预警综合征[6]

3.1 发生机制

SWS的病理生理机制复杂,发病机制尚未被阐明。目前普遍认为SWS的发病机制主要与穿支血管病变有关[7]。SWS主要表现为反复、刻板样发作,其发作部位多位于深穿支动脉的供血部位,如内囊后肢、脑桥、胼胝体等部位。既往的病例报道[2, 7]指出,SWS患者无大动脉狭窄的依据,这提示深穿支血管的病变可能是SWS的发病基础。许鑫等[8]报道了18例CWS患者颈部多普勒超声等检查结果,未见头颈部明显血管狭窄,但通过大脑中动脉高分辨磁共振成像发现15例(83.3%)患者存在大脑中动脉粥样硬化斑块,大部分斑块位于大脑中动脉上壁(40.0%)和后壁(13.3%)。大部分深穿支动脉起源于大脑中动脉近端,从大脑中动脉主干的上壁、后壁发出,供应基底节、内囊、放射冠、丘脑、尾状核等区域。因此许鑫等[8]认为,大脑中动脉上壁、后壁斑块通过堵塞穿支动脉开口,诱发缺血发作,进而导致脑梗死。Fisher[9]报道的11例CWS患者的尸检结果显示,有2例患者在大脑中动脉上壁、后壁形成动脉粥样斑块,并堵塞深穿支开口,继而形成了脑梗死。这2项研究为大动脉粥样硬化斑块引起深穿支动脉堵塞提供了病理依据。

本研究中7例患者有脑血管疾病危险因素,其中高血压4例、糖尿病3例、高脂血症3例。既往研究[10]发现,在与CWS相关的脑血管病的危险因素中,高血压病最常见。长期高血压可引起小动脉透明样变性或微动脉粥样硬化,进一步导致穿支血管病变。

大动脉显著狭窄的基础上,血流动力学改变可诱发TIA。而SWS是TIA的一种特殊类型,因此血流动力学变化可能是其发病机制之一。本研究中,患者由卧位转为坐位时症状明显加重伴血压降低,卧位后血压回升,临床症状逐渐缓解。既往研究[11]发现,患者水平位置时脑灌注压最大,因此水平位置对卒中患者可能最有益。本研究中有2例患者症状发作与体位显著相关,且血压下降明显,改变体位后症状消失,这与既往研究[11]相符,表明升压、改变体位等增加脑灌注压的措施可能会阻止某些脑卒中的发生。由此推测有些SWS患者的症状发作可能不是穿支动脉反复发生血栓栓塞导致的,而是血流动力学改变的结果。

3.2 治疗

目前SWS的治疗尚未达成共识。由于其短时间内梗死发生率高且患者临床预后不良,因此SWS最重要的治疗目标应是防止脑梗死的发生,治疗方法包括抗血小板聚集(双抗或单抗)、抗凝、升压、静脉溶栓、扩容等[7]。虽然这些方法可能会改善SWS患者的临床症状,但是不会改变患者发展为脑梗死的结局。目前关于SWS患者静脉溶栓的研究不多。相关研究[12]认为,SWS患者同样可以通过溶栓获益,但溶栓不会降低患者进展成脑梗死的风险。本研究溶栓前,对患者进行了严格评估,其中有7例患者卒中风险分层属于中危,即ABCD2评分超过3分,最终6例患者在发病7 d内进展为脑梗死,梗死发生率为75%,高于既往文献[7]报道。本研究中患者梗死部位主要位于内囊、放射冠和脑干。溶栓后24 h患者症状发作频繁,但较前明显减少,有3例患者发作终止;所有患者溶栓后均未发生出血转化,这与既往研究[2, 13]一致。这在一定程度上说明溶栓虽不能显著改善患者短期症状,但相对安全。国内学者[14]通过小样本随机对照试验发现,SWS患者可以从替罗非班治疗中获益,替罗非班能改善SWS患者神经功能缺损及远期临床预后。但这2项研究因样本量较小,仍有待证实。

Asil等[15]认为,CWS患者可从双抗治疗中获益。本研究中部分脑梗死患者溶栓后NIHSS评分超过3分,即为非轻型卒中。患者的梗死部位主要位于神经功能区,如内囊后肢,虽梗死面积很小,但NIHSS评分仍可较高。穿支动脉型的脑梗死可能因为侧支循环代偿能力差,穿支动脉入口处斑块破裂、进展,及血栓扩大导致病情加重,表现为进展性脑梗死。因此,对于此类患者采用双抗治疗及时恢复血液灌注,或可阻止病情进展,改善患者预后,降低致残率。

目前,对于SWS患者的治疗存在争议的原因在于这类患者的确诊需要临床表现和影像学检查的双重支持,而静脉溶栓有严格的时间窗限制。本院近2年符合静脉溶栓标准且发作形式类似SWS的患者有18例,均因经济等原因拒绝溶栓治疗,予以常规治疗。其中5例患者拒绝住院治疗,余13例患者男性8例、女性5例;年龄49~72岁,平均年龄为54.5岁。男性患者中5例有吸烟、饮酒嗜好;女性患者均无吸烟、饮酒嗜好。13例患者中,3例有心房颤动,未给予抗凝治疗;余10例患者动态心电图提示窦性心律,心超未见栓子来源。13例患者中有4例DWI未见梗死灶,其余患者梗死灶位于内囊(4例)、桥脑(2例)、半卵圆中心(2例)、额叶皮质(1例)。13例患者入院时ABCD2评分为2~5分,每次发作持续时间均不超过55 min,最短为3 min。发病24 h内,8例患者发作4次,5例发作3次。13例患者入院NIHSS评分为2~5分;双抗治疗2周后,有3例NIHSS评分为1分,5例NIHSS评分为2分,余5例NIHSS评分分别为3、3、4、4、5分。然而,这些患者未进行为期3个月和6个月的随访,因而未能纳入本研究。

溶栓后24 h,所有患者均予双抗治疗,3周后改为单抗治疗。治疗后3个月无患者再发脑卒中,6例患者的mRS评分为0~1分,2例为2分,预后良好率为75%;6个月时8例患者mRS均为0~1分,预后良好率为100%,高于国外研究[10]结果。所有患者头颅MRI检查在入院后96 h内完成,虽仍有6例患者治疗后影像学显示急性脑梗死病灶,但症状发作频率减少,神经功能缺损症状明显好转,甚至恢复。本研究结果说明,静脉溶栓联合双抗治疗安全、有效,虽然该方法不能阻止急性脑梗死的发生,但可以改善临床症状和远期预后。

综上所述,本研究发现,静脉溶栓联合双抗治疗可以改善SWS患者临床症状及远期预后。但是,本研究样本量较小,且缺乏未溶栓对照。由于SWS的卒中风险和致残率高,仍需要更多研究进一步明确其发病机制,采取有效的治疗措施,降低致残率、改善患者预后。

利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。

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王宁宁, 冯国栋, 吴旭青, 宋斐斐, 鲍海峰, 马昱, 范薇. 阿替普酶静脉溶栓联合双联抗血小板聚集治疗卒中预警综合征初探[J]. 中国临床医学, 2021, 28(4): 665-669.
WANG Ning-ning, FENG Guo-dong, WU Xü-qing, SONG Fei-fei, BAO Hai-feng, MA Yu, FAN Wei. Preliminary study on the efficacy of alteplase intravenous thrombolysis combined with dual antiplatelet in patients with stroke warning syndrome[J]. Chinese Journal of Clinical Medicine, 2021, 28(4): 665-669.
通信作者(Corresponding authors).
范薇, Tel: 021-64041990, E-mail: fan.wei@zs-hospital.sh.cn.

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