2020, Vol. 27
过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)亦称变应性鼻炎，是由机体接触变应原后产生IgE而介导的鼻腔黏膜变态反应性疾病，主要表现为鼻塞、鼻痒、喷嚏、清涕[1]。据统计，全球过敏性鼻炎患者约有6亿，且呈增加趋势，AR不仅影响患者的日常工作及生活，也给患者及社会带来了巨大的经济负担，因此，AR已成为一个全球关注的健康问题[2]。目前，AR的主要治疗方法包括避免接触变应原、药物治疗、过敏原特异性免疫治疗(specific immunotherapy, SIT)及外科治疗。与其他治疗方法相比，SIT是唯一被证实能够改变AR进程的病原学治疗方法，其通过让患者反复接触剂量逐渐增加的过敏原疫苗，使机体的免疫系统逐渐适应，从而降低对变应原的敏感性，最终形成对过敏原刺激产生无炎性的反应状态，即诱导免疫耐受，达到控制或减轻过敏症状的目的[3]。目前，SIT有皮下注射、舌下含服、吸入、鼻用及口服等多种形式，临床上最为常见的是皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy, SLIT)2种。已有研究[4-6]证实，SLIT与SCIT的疗效相当，但由于SCIT发生潜在严重过敏反应的风险较高，且需频繁至定点医院接受疫苗注射，因此，SLIT在临床上的应用更加广泛。本研究旨在分析不同年龄段过敏性鼻炎患者使用粉尘螨滴剂舌下含服治疗后的临床效果。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)耳鼻喉科2017年6月至2019年3月收治的264例过敏性鼻炎患者作为研究对象，均接受舌下脱敏治疗，入组患者的资料如表 1所示。其中男性143例，女性121例；年龄5~67岁，平均(21.92±15.19)岁；按照就诊年龄将患者分为5组，其中A组(5~7岁，24例)、B组(8~13岁，79例)、C组(14~17岁，40例)、D组(18~39岁，84例)、E组(≥40岁，37例)，病程1个月~30年，平均(5.37±4.54)年。所有患者均符合《过敏性鼻炎及其对哮喘的影响指南》[7]提出的适应症：SIT适用于对症治疗控制不佳的持续性(常年性)或间断性(季节性)重度及中度AR患者，因5岁以下的AR患者早期过敏反应不易察觉，所以建议进行SIT的最小年龄为5岁。纳入标准：(1)根据《2009年变应性鼻炎诊断和治疗指南》[8]，所有患者均诊断为AR且为中重度；(2)粉尘螨皮肤点刺实验均阳性，且为(+++)及以上；(3)均完成至少6个月的治疗疗程；(4)半月内未服用过抗过敏和激素类药物；(5)入组前已获得患者及其家属的知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)伴有未控制的哮喘或重度哮喘以及不能逆转的呼吸道阻塞性疾病(如肺气肿)；(2)同时服用β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；(3)有过敏性休克史者；(4)急慢性心血管功能不全及肾功能严重低下者；(5)有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、精神疾病等病史；(6)妊娠及哺乳期妇女或计划妊娠的女性患者。对纳入研究的对象进行随访，记录治疗前后症状评分、视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)及药物评分，随访至少6个月。
| 指标 | 例数n(%) |
| 总人数 | 264 |
| 性别 | |
| 男性 | 143(54.17) |
| 女性 | 121(45.83) |
| 平均年龄(岁) | 21.92±15.19 |
| 按年龄分组 | |
| A组(5~7岁) | 24(9.09) |
| B组(8~13岁) | 79(29.92) |
| C组(14~17岁) | 40(15.15) |
| D组(18~39岁) | 84(31.82) |
| E组(≥40岁) | 37(14.02) |
| 按疗程时间分组 | |
| T1组(疗程少于1年) | 140(53.03) |
| T2组(疗程超过1年) | 124(46.97) |
所有患者均使用粉尘螨滴剂(浙江我武生物科技股份有限公司，中国)舌下含服进行脱敏治疗。14岁以下患者在治疗的第1、2、3周分别使用1号(蛋白浓度1 μg/mL)、2号(蛋白浓度10 μg/mL)、3号(蛋白浓度100 μg/mL)粉尘螨滴剂进行治疗，每周7 d的使用剂量分别为1、2、3、4、6、8、10滴。从第4周开始为维持期治疗，使用4号(蛋白浓度333 μg/mL)，每次3滴，直至治疗结束。14岁及以上患者前5周使用剂量与14岁以下患者相同，从第6周开始使用5号(蛋白浓度1 000 μg/mL)作为维持期治疗剂量，每次2滴，直至治疗结束。告知患者每晚睡前给药，1次/d，滴于舌下，含1 min后吞服。治疗期间若出现不良反应，应咨询医师后调整用药方案。根据患者临床表现，适当加用抗组胺药和鼻用糖皮质激素对症治疗。
1.3 观察指标症状评分和药物评分是一种简单而标准化的方法，能够平衡症状和抗过敏药物的需求[9]。VAS评分作为一种简易且能定量的方法，能够有效量化评估AR的严重程度[10]，而疗效评价则由显效率及改善程度来体现。
1.3.1 症状评分对患者鼻痒、流清涕、打喷嚏、鼻塞症状进行评估，将4项分数相加所得[9]，如表 2所示。
| 症状/分值 | 鼻痒 | 打喷嚏* | 流清涕# | 鼻塞 |
| 0分 | 无 | 无 | 无 | 无 |
| 1分 | 间断 | 3~5 | ≤5 | 有意识吸气时 |
| 2分 | 蚁行感、可忍受 | 6~10 | 5~9 | 间歇性或交互性 |
| 3分 | 蚁行感、难忍 | ≥11 | ≥10 | 全天张口呼吸 |
| 注：*1次连续喷嚏个数，#每日擤鼻次数 | ||||
| 分值 | 使用药物 |
| 1分 | 口服和/或局部(眼睛或鼻子)非镇静H1抗组胺药(H1A) |
| 2分 | 鼻用糖皮质激素(INS)加/不加H1A |
| 3分 | 口服糖皮质激素，有/没有INS，有/没有H1A |
使用一把约10 cm的评分尺，正面有可以游动的标尺，0代表没有症状，10代表症状最重，患者仅能看到没有症状和症状最重；背面有0~10数字的视觉模拟评分刻度，受试者移动标尺，记录者能够立即在尺的背面看到具体数字以记录，计量可以精确到毫米[10-11]，如图 1所示。
|
| 图 1 VAS评分 |
显效率及改善程度，如表 4所示。
采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用自身配对t检验及成组t检验，计数资料以n(%)表示，采用χ2检验，多组比较采用方差分析，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 各年龄阶段治疗前后评分比较结果(表 5)显示：各组间在治疗前后的基线评分无统计学差异，但各年龄段治疗后的症状评分、VAS评分及药物评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。各年龄组间治疗后症状改善程度差异无统计学意义，见表 6。
| 组别 | 症状评分 | VAS评分 | 药物评分 | |||||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |||
| A组(n=24) | 8.52±1.96 | 3.67±3.03* | 5.79±1.22 | 2.42±2.08* | 1.00±0.51 | 0.29±0.62* | ||
| B组(n=79) | 8.72±2.10 | 4.56±3.15* | 6.00±1.54 | 3.15±2.42* | 1.22±0.65 | 0.20±0.52* | ||
| C组(n=40) | 9.16±2.08 | 4.29±2.85* | 6.45±1.66 | 3.00±2.22* | 1.18±0.68 | 0.40±0.78* | ||
| D组(n=84) | 9.18±1.82 | 5.48±2.98* | 6.32±1.38 | 3.15±2.23* | 1.29±0.55 | 0.30±0.64* | ||
| E组(n=37) | 8.94±1.58 | 5.20±3.59* | 5.95±1.22 | 3.59±2.81* | 1.11±0.61 | 0.49±0.69* | ||
| F值 | 1.005 | 0.959 | 1.499 | 0.939 | 1.304 | 1.499 | ||
| P值 | 0.405 | 0.431 | 0.203 | 0.442 | 0.269 | 0.203 | ||
| *P＜0.05与治疗前比较 | ||||||||
| 组别 | n | 症状评分改善程度(Δd1) | VAS评分改善程度(Δd2) | 药物评分改善程度(Δd3) |
| A组 | 24 | 4.85±2.97 | 3.38±1.93 | 0.71±0.86 |
| B组 | 79 | 4.16±2.69 | 2.85±2.28 | 1.01±0.81 |
| C组 | 40 | 4.88±3.35 | 3.45±2.66 | 0.78±1.00 |
| D组 | 84 | 4.71±3.28 | 3.17±2.52 | 0.99±0.80 |
| E组 | 37 | 3.74±3.20 | 2.35±2.82 | 0.62±0.86 |
| F值 | 1.104 | 1.275 | 2.075 | |
| P值 | 0.35 | 0.280 | 0.085 |
将进行脱敏治疗的患者根据治疗时间分为T1组(疗程少于1年)及T2组(疗程超过1年)，其治疗前后症状评分、VAS评分及药物评分如表 7所示。T2组治疗后症状改善程度较T1组明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。然而，在治疗前后药物评分方面，2组间差异无统计学意义。
| 指标 | T1组 (n=140) |
T2组 (n=124) |
P值 |
| 症状评分 | |||
| 治疗前 | 8.94±1.89 | 8.96±1.98 | 0.957 |
| 治疗后 | 5.04±3.45 | 3.90±2.56 | 0.002 |
| 改善程度 | 3.90±3.41 | 5.06±2.54 | 0.002 |
| VAS评分 | |||
| 治疗前 | 5.97±1.37 | 6.34±1.51 | 0.039 |
| 治疗后 | 3.51±2.51 | 2.69±2.12 | 0.005 |
| 改善程度 | 2.46±2.55 | 3.65±2.23 | ＜0.001 |
| 药物评分 | |||
| 治疗前 | 1.26±0.59 | 1.13±0.62 | 0.088 |
| 治疗后 | 0.34±0.71 | 0.27±0.55 | 0.375 |
| 改善程度 | 0.91±0.91 | 0.85±0.79 | 0.574 |
不同年龄段组间疗效对比如表 8所示，A、B、C、D、E组显效率分别为54.2%、50.6%、60.0%、51.2%及40.5%，各组间差异无统计学意义(P=0.555)。不同疗程组间疗效对比如表 9所示，2组在年龄、性别分布均衡，T2组治疗显效率较T1组明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.001)。
| 组别 | 疗效n(%) | P值 | |
| 显效 | 未显效 | ||
| A | 13(54.2) | 11(45.8) | |
| B | 40(50.6) | 39(49.4) | |
| C | 24(60.0) | 16(40.0) | |
| D | 43(51.2) | 41(48.8) | |
| E | 15(40.5) | 22(59.5) | |
| 总计 | 135(51.1) | 129(48.9) | 0.555 |
| T1组 | T2组 | P值 | |
| 年龄(岁) | 22.75±15.38 | 21.01±11.91 | 0.353 |
| 男性n(%) | 78(54.2) | 66(45.8) | 0.500 |
| 疗效n(%) | ＜0.001 | ||
| 显效 | 53(37.9) | 82(66.1) | |
| 未显效 | 87(62.1) | 42(33.9) | |
| 注：未显效包括有效及无效 | |||
本研究共有104例患者接受了治疗前后血清总IgE水平测定，其中T1组54例，T2组50例，其治疗前后IgE水平变化如图 2所示。2组治疗前血清IgE水平无明显差异[(433.00±88.87)vs(402.38±130.69)，P=0.169)]，血清IgE水平在2组治疗后均较治疗前降低[T1：(433.00±88.87)vs(320.50±112.86)，P＜0.001；T2：(402.38±130.69)vs(155.88±116.77)，P＜0.001)]。其中，T2组血清IgE治疗后降低幅度较T1组明显[(246.50±136.56)vs(112.50±131.83)，P＜0.001]。
|
| 图 2 不同疗程组治疗前后血清总IgE变化 |
在治疗过程中，有14例患者出现药物不良反应，发生率为5.30%，主要是局部皮疹、口唇瘙痒、腹泻等，但均为轻度症状[12]，不影响整体治疗的顺利完成。
3 讨论SLIT的作用机制错综复杂，涉及多种免疫细胞及细胞因子，主要包括2个阶段，即基础治疗阶段和维持治疗阶段。在基础治疗阶段，SLIT可降低肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒的易患性[13-14]，此时释放的炎症介质，如白三烯、组胺等，不会引起全身性的过敏反应，达到快速脱敏的效果。同时，SLIT也能够诱导T细胞亚群的变化，使得Th1(辅助性T细胞1)和Treg(调节性T细胞)细胞数量增加，Th2和Th17的细胞数量下降[15]，纠正Thl/Th2平衡失调。而在维持治疗阶段，SLIT诱导的长期耐受涉及记忆T及B细胞的改变，可改善结构细胞和效应细胞的功能，使得患者在结束SLIT后仍能对过敏原具有长期免疫[15-16]。
本研究对不同年龄段AR患者舌下含服粉尘螨滴剂治疗前后的疗效进行了评估。结果显示，经过至少6个月的追踪随访，5组患者治疗后的症状评分、药物评分及VAS评分和治疗前相比，均有明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)，这与现有文献报道结果一致[17]。同时，本研究首次对不同年龄组间患者的改善程度进行了比较，结果显示舌下脱敏治疗在各年龄阶段均有显著的症状改善，且改善程度相近。在接受不同疗程的患者中，T2组与T1组相比，症状评分及VAS评分的改善程度具有统计学意义(P＜0.05)，T2组治疗后血清总IgE水平降低幅度也较T1组明显。结果表明，进行脱敏治疗的AR患者，主观的症状评分和客观的血清IgE水平在接受疗程超过1年的治疗中获益更多。本次研究所纳入的264名AR患者，最小年龄5岁，最大年龄67岁，仅14例出现了不良反应，且症状较轻，说明了粉尘螨滴剂在临床上使用的安全性。本研究系回顾性研究，可能会混入一些未知的混杂因素，对本研究结果造成一定程度偏倚，如部分患者不仅对粉尘螨过敏，还可能有其他的致敏原。部分患者在接受治疗后搬至新环境(如出国)等，但本研究结果仍与国内外研究报道保持一致，进一步证实了本研究结论的可靠性。
综上所述，舌下含服粉尘螨滴剂能有效治疗过敏性鼻炎，该方法操作简单，安全性高，对不同年龄组患者均具有显著的治疗效果，适用于各年龄段患者，在临床上可以推广应用。值得注意的是，超过1年疗程的患者比少于1年疗程的患者改善程度更高，这意味着治疗时长对SLIT的疗效有影响，也与SLIT维持治疗阶段的机制相呼应。然而，SLIT也存在一定的局限性，由于治疗周期较长，对患者的依从性要求较高，且需要医师与患者建立良好的沟通并进行长期随访，最终才能取得良好的疗效。
| [1] |
OKUBO K, KURONO Y, ICHIMURA K, et al. Japanese guidelines for allergic rhinitis 2017[J]. Allergol Int, 2017, 66(2): 205-219.
[DOI]
|
| [2] |
BAUCHAU V, DURHAM S R. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe[J]. Eur Respir J, 2004, 24(5): 758-764.
[DOI]
|
| [3] |
史丽, 乔莉, 孟娟, 等. 过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识2015[J]. 中国耳鼻咽喉头颈外科, 2015(8): 379-404. [URI]
|
| [4] |
MAURO M, RUSSELLO M, INCORVAIA C, et al. Comparison of efficacy, safety and immunologic effects of subcutaneous and sublingual immunotherapy in birch pollinosis:a randomized study[J]. Eur Ann Allergy Clin Immunol, 2007, 39(4): 119-122.
[URI]
|
| [5] |
EIFAN A O, AKKOC T, YILDIZ A, et al. Clinical efficacy and immunological mechanisms of sublingual and subcutaneous immunotherapy in asthmatic/rhinitis children sensitized to house dust mite:an open randomized controlled trial[J]. Clin Exp Allergy, 2010, 40(6): 922-932.
[DOI]
|
| [6] |
朱亮, 朱鲁平, 陈若希, 等. 皮下免疫和舌下免疫治疗尘螨变应性鼻炎的疗效分析[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2011, 46(12): 986-991. [DOI]
|
| [7] |
BROŻEK J L, BOUSQUET J, AGACHE I, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision[J]. J Allergy Clin Immunol, 2017, 140(4): 950-958.
[DOI]
|
| [8] |
中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会鼻科组, 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组. 变应性鼻炎诊断和治疗指南(2009年, 武夷山)[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2009, 44(12): 977-978. [DOI]
|
| [9] |
中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会, 中华医学会耳鼻喉科分会. 变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案(2004年, 兰州)[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2005, 40(3): 166-167. [DOI]
|
| [10] |
PFAAR O, DEMOLY P, GERTH VAN WIJK R, et al. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis:an EAACI Position Paper[J]. Allergy, 2014, 69(7): 854-867.
[DOI]
|
| [11] |
BOUSQUET P J, COMBESCURE C, NEUKIRCH F, et al. Visual analog scales can assess the severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines[J]. Allergy, 2007, 62(4): 367-372.
[DOI]
|
| [12] |
MADSEN F. EAACI 'Standards for practical allergen-specific immunotherapy'[J]. Allergy, 2007, 62(3): 332.
[DOI]
|
| [13] |
AKDIS C A, BLASER K. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy[J]. Allergy, 2000, 55(6): 522-530.
[DOI]
|
| [14] |
UERMÖSI C, ZABEL F, MANOLOVA V, et al. IgG-mediated down-regulation of IgE bound to mast cells:a potential novel mechanism of allergen-specific desensitization[J]. Allergy, 2014, 69(3): 338-347.
[DOI]
|
| [15] |
JUTEL M, AGACHE I, BONINI S, et al. International Consensus on Allergen Immunotherapy Ⅱ:Mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics[J]. J Allergy Clin Immunol, 2016, 137(2): 358-368.
[DOI]
|
| [16] |
王亚如. 特异性免疫治疗疗效相关生物标志物研究进展[J]. 国际儿科学杂志, 2019, 46(7): 465-468. [DOI]
|
| [17] |
LIN X, LIN H, WEI X, et al. The efficacy and safety of sublingual immunotherapy in children and adult patients with allergic rhinitis[J]. Allergol Immunopathol (Madr), 2017, 45(5): 457-462.
[DOI]
|
