2020, Vol. 27
2. 洛阳市内分泌代谢病临床医学研究中心, 洛阳 471003
2. Clinical Medicine Research Center of Endocrine and Metabolic Diseases of Luoyang, Luoyang 471003, Henan, China
心血管自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)是糖尿病最常见且最严重的慢性并发症之一，也是2型糖尿病死亡率增加的独立预测因子[1]。强化多因素干预可延缓CAN的发生发展[2]，因此及时诊断CAN并进行早期干预意义重大。经典的心血管反射试验(cardiovascular reflex tests, CARTs)诊断CAN较为繁琐费时，临床上难以常规开展。近年来，有研究[3]表明复合自主神经症状评分-31(composite autonomic symptom score-31, COMPASS-31)对小纤维神经病变诊断效能良好，但其在2型糖尿病CAN中诊断价值的研究较少。因此，本研究以CARTs为CAN诊断金标准，分析探讨COMPASS-31评分对2型糖尿病CAN的诊断价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象采用横断面研究，以2018年10月至2019年05月纳入河南科技大学第一附属医院内分泌代谢科收治的105例2型糖尿病患者为研究对象。纳入标准：(1)符合1999年WHO公布的2型糖尿病诊断标准[4]；(2)年龄在18~75周岁。排除标准：(1)1型糖尿病或其他类型糖尿病；(2)经病史、体格检查或辅助检查明确伴有心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、心律失常、先天性心脏病等严重心血管疾病者；(3)急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等；(4)急性脑血管病、感染、发热、手术等所致应激状态，或危及生命的代谢紊乱；(5)重度贫血、甲状腺疾病、肺、肝、肾及其他系统严重疾病；(6)精神疾病或神经症；(7)近1个月内服用影响心率的药物，如β受体阻滞剂、抗心绞痛药等；(8)妊娠妇女及哺乳期妇女；(9)增殖性视网膜病变；(10)无法配合完成检查者。所有研究对象均对本研究知情同意并签署知情同意书，本研究经河南科技大学第一附属医院伦理委员会批准。
1.2 临床资料采集及辅助检查询问病史，记录患者性别、年龄、糖尿病病程、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史及高血压史。测量身高、体质量、腰围、臀围、收缩压、舒张压、静息心率，计算体质指数、腰臀比。实验室检查包括空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂及肾功能指标。糖尿病并发症检查包括：糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变。糖尿病周围神经病变由肌电图诊断；糖尿病肾病由尿白蛋白/肌酐比值诊断；糖尿病视网膜病变由眼底照相诊断。
1.3 复合自主神经症状评分-31(COMPASS-31)COMPASS-31评分包括6个领域，共31个条目，来评估自主神经症状的严重程度：直立不耐受(4项，0~40分)，血管舒缩功能(3项，0~5分)，分泌功能(4项，0~15分)，胃肠道功能(12项，0~25分)，膀胱功能(3项，0~10分)，瞳孔运动功能(5项，0~5分)，总分为100分，分数越高，自主神经病变程度越严重。对所有研究对象进行COMPASS-31评分[5]，向其讲明每个问题的含义，保证客观真实完成，所有评分均由同一医师负责。
1.4 CAN的诊断与分组采用CARTs诊断CAN，测试前一天及当天避免剧烈运动，测试前至少2 h避免浓茶、咖啡和饮酒，饭后2 h进行测试，检查前至少卧床休息20 min，每项测试间隔5 min[6]。所有测试均由同一名训练有素的医师完成。操作方法[7-8]：(1)瓦氏动作指数：测定瓦氏动作后最长R-R间期与瓦氏动作时最短R-R间期的比值(正常：≥1.21，临界：1.11~1.20，异常：≤1.10)；(2)深呼吸心率差：测定每个呼吸周期深吸气时最短的R-R间期和深呼气时最长的R-R间期，换算为心率，计算心率差，取6个呼吸周期的平均值(正常：≥15次/min，临界：11~14次/min，异常：≤10次/min)；(3)卧立位心率变化：测定由卧位转为立位后第30次心搏前后最长R-R间期与第15次心搏前后最短R-R间期的比值(正常：≥1.04，临界：1.01~1.03，异常：≤1.00)；(4)卧立位血压差：测定平卧位和站立2 min后的收缩压之差(正常：≤10 mmHg，临界：11~29 mmHg，异常：≥30 mmHg，1 mmHg=0.133kPa)。上述前3项指标反映副交感神经功能，卧立位血压差反映交感神经功能。
CAN诊断标准[6]：(1)正常：所有测试正常或有1项临界值；(2)早期病变：1项心率测试异常或有2项临界值；(3)确诊病变：至少2项心率测试异常；(4)严重病变：至少2项心率测试异常，血压测试异常。以达到确诊病变为标准，将患者分为CAN组和非CAN组。
1.5 统计学处理采用SPSS 24.0和MedCalc进行统计学分析与处理。所有资料进行正态性检验，正态分布计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验或方差分析，非正态分布计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n(%)表示，组间比较用χ2检验。COMPASS-31总得分与CARTs指标的相关性采用Pearson相关分析。采用多因素logistic回归分析筛选CAN发生的危险因素，并建立多指标联合的诊断模型，通过ROC曲线分析COMPASS-31评分及联合模型对CAN的诊断价值。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 患者一般资料本研究共纳入105例2型糖尿病患者，男63例，女42例，平均年龄(53±9)岁。其中36例为早期CAN，33例为确诊CAN，8例为严重CAN。以达到确诊病变为标准分组，CAN组41例(39%)，非CAN组64例(61%)。结果(表 1)显示：与非CAN组相比，CAN组患者的年龄更大、糖尿病病程更长、静息心率更快、UACR更高(P < 0.05)。此外，微血管并发症(DSPN、DN、DR)的发生率较高(P < 0.05)。
| 指标 | 非CAN组(n=64) | CAN组(n=41) | 统计值 | P值 |
| 性别(男/女) | 42/22 | 21/20 | 2.161 | 0.142 |
| 年龄(岁) | 51±9 | 58±9 | -4.055 | ＜0.001 |
| 糖尿病病程(年) | 5(2, 10) | 15(6, 18) | -4.232 | ＜0.001 |
| 吸烟史n(%) | 14(21.9) | 10(24.4) | 0.090 | 0.765 |
| 饮酒史n(%) | 19(29.7) | 6(14.6) | 3.122 | 0.077 |
| 高血压史n(%) | 31(48.4) | 17(41.5) | 0.490 | 0.484 |
| 糖尿病家族史n(%) | 30(46.9) | 19(46.3) | 0.003 | 0.957 |
| 体质指数(kg/m2) | 24.8±2.7 | 24.8±3.1 | 0.024 | 0.981 |
| 腰臀比 | 0.95±0.06 | 0.95±0.06 | -0.444 | 0.658 |
| 静息心率(次/分) | 72±9 | 76±11 | -2.139 | 0.035 |
| 收缩压(mmHg) | 126±15 | 129±15 | -0.833 | 0.407 |
| 舒张压(mmHg) | 82±10 | 80±9 | 1.207 | 0.230 |
| 空腹血糖(mmol/L) | 9.8±3.5 | 10.0±2.9 | -0.410 | 0.682 |
| 糖化血红蛋白(%) | 9.5±2.9 | 9.8±2.4 | -0.588 | 0.558 |
| 胆固醇(mmol/L) | 4.94±1.22 | 4.76±1.15 | 0.765 | 0.446 |
| 三酰甘油(mmol/L) | 2.46±1.74 | 2.11±1.84 | -0.982 | 0.328 |
| LDL-c(mmol/L) | 2.98±0.92 | 2.74±1.02 | 1.250 | 0.214 |
| HDL-c(mmol/L) | 1.25±0.30 | 1.28±0.35 | -0.378 | 0.706 |
| UACR(mg/g) | 14.1(7.0, 54.7) | 44.5(12.1, 134.8) | -2.801 | 0.005 |
| DSPN n(%) | 36(56.3) | 33(80.5) | 6.516 | 0.011 |
| DN n(%) | 20(31.3) | 24(58.5) | 7.643 | 0.006 |
| DR n(%) | 13(20.3) | 22(53.7) | 12.505 | ＜0.001 |
| LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；UACR：尿白蛋白/肌酐比值；DSPN：远端对称性多发性神经病变；DN：糖尿病肾病；DR：糖尿病视网膜病变 | ||||
与非CAN组相比，CAN组患者COMPASS-31总得分显著升高(P < 0.001)。除分泌功能领域得分外，CAN组其余5个领域得分均较非CAN组升高(P < 0.05)。此外，CAN不同病变程度患者的COMPASS-31总得分具有显著差异(正常，13.0±6.2；早期病变，14.6±7.5；确诊病变，22.7±10.0；严重病变，29.3±9.4；P < 0.001)，见表 2、图 1。
| COMPASS-31得分 | 非CAN组(n=64) | CAN组(n=41) | t/Z值 | P值 |
| 直立不耐受 | 0 | 8.0(0, 14.0) | -3.721 | ＜0.001 |
| 血管舒缩功能 | 0 | 0(0, 1.7) | -2.315 | 0.021 |
| 分泌功能 | 6.4(2.1, 8.6) | 8.6(4.3, 9.7) | -1.964 | 0.05 |
| 胃肠道功能 | 2.7(1.1, 4.5) | 4.5(3.2, 7.1) | -3.390 | 0.001 |
| 膀胱功能 | 1.1(0.0, 2.2) | 2.2(1.1, 3.3) | -3.693 | ＜0.001 |
| 瞳孔运动功能 | 1.3(0.4, 1.7) | 1.7(1.0, 2.3) | -2.236 | 0.025 |
| 总分 | 13.9±7.0 | 24.0±10.0 | -4.973 | ＜0.001 |
|
| 图 1 CAN不同病变程度患者COMPASS-31总得分比较 ***P < 0.001与正常相比；△△△P < 0.001与早期相比; ▲P < 0.05与确诊相比 |
COMPASS-31总得分与深呼吸心率差、瓦氏动作指数、卧立位心率变化均负相关(r为-0.208~-0.368，P < 0.05)。COMPASS-31总得分与卧立位血压差正相关(r=0.268，P < 0.05)，见表 3。
| CARTs指标 | COMPASS-31总得分 | |
| r值 | P值 | |
| 深呼吸心率差 | -0.357 | ＜0.001 |
| 瓦氏动作指数 | -0.368 | ＜0.001 |
| 卧立位心率变化 | -0.208 | 0.034 |
| 卧立位血压差 | 0.268 | 0.027 |
将表 1中经单因素分析有意义的指标：年龄、糖尿病病程、静息心率、UACR、DSPN、DN、DR、COMPASS-31总得分作为自变量，以CAN是否发生为因变量，进行多因素logistics回归分析，结果显示：年龄、糖尿病病程、静息心率、COMPASS-31总得分仍与CAN风险独立相关(P < 0.05)，而其他指标与CAN的发生不再相关。
| 指标 | P | OR | 95%CI | |
| 上限 | 下限 | |||
| 年龄(岁) | 0.020 | 1.101 | 1.015 | 1.193 |
| 糖尿病病程(年) | 0.010 | 1.169 | 1.039 | 1.315 |
| 静息心率(次/min) | 0.009 | 1.093 | 1.022 | 1.168 |
| COMPASS-31总得分(分) | 0.001 | 1.169 | 1.072 | 1.274 |
以CARTs为诊断金标准，运用ROC曲线比较COMPASS-31总得分与一般危险因素对CAN的诊断价值，图 2显示：COMPASS-31总得分的AUC值最大，为0.788(95%CI 0.698~0.862)，最佳诊断切点为19.5分，敏感度为68.3%，特异度为79.7%。进一步比较一般危险因素联合及其与COMPASS-31结合的诊断模型，年龄、糖尿病病程、静息心率联合的模型(模型1)诊断CAN的AUC值为0.845(95%CI 0.761~0.908)，在模型1基础上引入COMPASS-31总得分后(模型2)，AUC值增加至0.905(95%CI 0.832~0.953)，差异有统计学意义(P=0.036)。
|
| 图 2 ROC曲线比较不同危险因素及不同模型诊断CAN的价值 A：单个危险因素诊断CAN的价值；B：不同模型诊断CAN的价值，模型1：包括年龄、病程、静息心率，模型2：模型1加COMPASS-31总得分 |
CAN是糖尿病患者发生心律失常、无痛性心肌缺血等心血管事件的独立危险因素[9-10]，与心血管死亡风险增加密切相关。多伦多糖尿病神经病变专家小组建议初诊的无症状2型糖尿病患者应进行CAN筛查，尤其是存在大血管或微血管并发症者[6]。由于诊断方法、研究人群等因素影响，2型糖尿病CAN患病率为15.5%~73%[11-13]。本研究中2型糖尿病患者的CAN患病率高达39%，故应引起临床足够的重视。目前，在CAN的众多诊断方法中，CARTs是较为公认的诊断“金标准”，但由于其操作较为复杂，临床上难以作为常规检查项目。因此实际工作中需要简便有效的评估方法来协助诊断CAN。
自主神经包括交感神经和副交感神经，二者主要支配和调节心血管系统、汗腺分泌、消化系统、泌尿系统、呼吸系统和瞳孔等的活动，其功能损害可累及一个或多个系统[14]。COMPASS-31评分是由Slette等[5]提出的一个基于问卷的自主神经症状评估量表，涵盖多系统自主神经症状，目前已用于评估系统性硬化症及肌痛患者的自主神经功能障碍[15-16]，在小纤维神经病变中也表现出良好的诊断效能[3]。Greco等[17]以73例1型和2型糖尿病患者为研究对象，发现合并CAN的患者COMPASS-31评分明显高于无CAN者，提示COMPASS-31评分对于CAN的诊断可能具有重要价值。
本研究结果显示，CAN患者的COMPASS-31得分明显高于非CAN患者，包括总得分和子领域得分，主要表现在直立不耐受、膀胱功能和胃肠道功能领域方面。已有相关研究[18-19]表明CAN与胃排空延迟和膀胱功能障碍密切相关。由于CAN发病相对隐匿，因此对于存在其他系统自主神经病变症状的患者要警惕CAN的发生。此外，本研究发现COMPASS-31总得分随着CAN严重程度的增加而升高，说明该评分也可能有助于判断CAN的严重程度。在与CARTs的相关性分析中发现，COMPASS-31得分与CARTs指标相关性良好。因此，COMPASS-31评分可能是一种有效的CAN评估工具。
CAN的危险因素包括年龄、糖尿病病程、血糖控制欠佳以及存在糖尿病微血管并发症[20]。Tang等[21]发现静息心率与CAN独立相关，随着静息心率的增加，CAN患病率上升。本研究结果显示，经过多因素分析后，年龄较大、病程较长、静息心率较快是CAN发生的独立危险因素，与上述研究相符。同时，本研究发现COMPASS-31总得分升高也是CAN的独立危险因素。DSPN和CAN均属于糖尿病周围神经病变，二者的相关性尚有争议[22-23]，CAN可先于DSPN发生[24]。本研究中经过多因素分析后DSPN不再与CAN独立相关，提示可能由于二者神经纤维构成不同导致发病机制不完全相同。
本研究采用ROC曲线评价COMPASS-31总得分与3个一般危险因素对CAN的诊断价值，结果显示COMPASS-31总得分的诊断效能最高，诊断切点为＞19.5分(敏感度68.3%，特异度79.7%)，高于Greco等[17]得出的诊断切点＞17分(敏感度70%，特异度66.7%)。本研究纳入对象为住院2型糖尿病患者，因此得到的诊断切点高于Greco等的研究，但可能由于样本量不同、人种差异等因素，导致结果有所差异。为了进一步验证COMPASS-31总得分对CAN的诊断价值，将其纳入包含一般危险因素的模型后，诊断效能可明显提高。
本研究尚存在一些不足：横断面研究，样本量较小，纳入范围较局限，研究对象均为住院患者，病情相对较重。今后将开展多中心、大样本的纵向研究来进一步充实和证实COMPASS-31评分对CAN的诊断价值。
综上所述，本研究发现COMPASS-31评分与经典的CARTs相关性良好，对2型糖尿病CAN具有一定的诊断价值，联合年龄、糖尿病病程、静息心率后可提高诊断效能。COMPASS-31评分简便、快速、临床操作性强，可作为一种CAN评估工具。
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