2. 复旦大学附属中山医院厦门医院放射科, 厦门 361015
2. Department of Radiology, Xiamen Branch of Zhongshan Hospital, Fudan University, Xiamen 361015, Fujian, China
肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)是肾细胞癌中最常见的亚型,发病率占肾细胞癌总体的70%~80%,且较其他亚型预后差、易复发、易局部侵犯及易远处转移[1]。ccRCC的预后与其病理分级密切相关。高级别ccRCC和低级别ccRCC患者的10年生存率分别为15%~46%及84%~89%[2]。因此,术前明确肾脏占位的性质及恶性程度对临床治疗方案的选择具有重要意义。
多期增强MRI扫描是诊断肾脏肿瘤的常规检查手段,但病灶信号值受到多种因素的影响。定量纵向弛豫时间图(T1 mapping)扫描可以直接用于测量组织的纵向弛豫时间,反映组织特征[3]。目前,定量T1 mapping在ccRCC细胞核分级方面的研究较少。因此,本研究旨在比较T1 mapping与多期增强MRI鉴别高、低级别ccRCC的价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2015年1月至2018年9月在复旦大学附属中山医院经手术病理证实且术前行常规肾脏MRI及T1 mapping检查ccRCC患者的资料。纳入标准:(1)经手术病理证实为ccRCC;(2)单发病灶,最大径>1 cm,排除ccRCC明显囊性变病例[4]。最终纳入ccRCC患者94例,男性70例、女性24例,年龄29~80岁,平均年龄(58.1±10.0)岁;因体检或检查偶然发现70例(74.5%),因腰酸腰痛发现13例(13.8%),因肉眼血尿发现7例(7.4%),因腹痛、排尿不畅各发现2例(2.1%)。左肾病灶49个(52.1%),右肾病灶45个(47.9%);病灶最大径1.4~10.5 cm,平均(4.6±2.3) cm。48例患者行部分性肾切除术,46例行根治性肾切除术,术后均行常规病理及免疫组织化学检查。根据国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology, ISUP)分级标准分为Ⅰ~Ⅳ级,其中Ⅰ~Ⅱ级64例(低级别组)、Ⅲ~Ⅳ级30例(高级别组),包括Ⅰ级6例(6.4%)、Ⅱ级58例(61.7%)、Ⅲ级26例(27.6%)、Ⅳ级4例(4.3%)。
1.2 肾脏MRI扫描技术对94例患者均采用Siemens Aera 1.5T MR超导扫描仪检查,检查前训练患者呼吸及合理屏气。常规扫描序列:(1)梯度回波T1WI正反相位序列;(2)快速自旋回波T2WI序列;(3)3D屏气容积内插法脂肪抑制T1WI平扫和增强三期扫描。平扫之后,经肘静脉注射钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA)30 mL,注射流率2 mL/s,采用care bolus自动触发采集皮髓质期图像;肾实质期为造影剂注射后80~90 s。
T1 mapping序列扫描采用双翻转角快速梯度回波的3D屏气容积内插法(volumetric interpolated breath-hold examination, VIBE),分别于增强前和增强后肾排泄早期(注射造影剂后约100~120 s)进行。扫描参数:TE 4.38 ms;TR 1.93 ms;层厚3 mm;视野(FOV)300 mm×380 mm;矩阵174×288;翻转角2°和12°。T1 mapping扫描后经西门子自带软件syngo MapIt处理后自动生成伪彩图。
1.3 图像分析由2名不知病理结果和临床相关资料的影像医师在T1伪彩图上测量T1值,意见不统一时经协商达成一致。感兴趣区(region of interest, ROI)选取病灶最大径及其上下层面,尽量避开病灶内的坏死、囊变、出血、钙化及血管区域,通过复制和粘贴功能将相同的ROI置于常规扫描序列上,测量常规平扫及增强后皮髓质期及肾实质期的病灶信号值(signal intensity, SI)。取2名医师测得T1的平均值,并计算T1值下降率(Δ%)以及多期增强病灶强化百分率,Δ%=(T1增强后-T1平扫)/T1平扫×100%;SI=(SI增强后-SI平扫)/SI平扫× 100%。
1.4 统计学处理采用SPSS24.0软件及Medcalc软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布,对符合正态分布、非正态分布的数据分别采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)判断T1 mapping或多期增强MRI鉴别高、低级别ccRCC的灵敏度、特异度和准确度。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般临床资料结果(表 1)显示:高级别组ccRCC病灶最大径大于低级别组,差异有统计学意义(P<0.001)。高、低级别组患者平均年龄、性别、左右肾分布差异均无统计学意义。
项目 | 合计 | 低级别组(N=64) | 高级别组(N=30) | P值 |
肿瘤最大径d/cm | < 0.001 | |||
范围 | 1.4~10.5 | 1.4~9.8 | 2.2~10.5 | |
平均 | 4.6±2.3 | 3.6±1.7 | 6.6±2.1 | |
年龄/岁 | 0.238 | |||
范围 | 29~80 | 29~79 | 42~80 | |
平均 | 58.1±10.0 | 57.4±10.0 | 59.7±9.9 | |
性别(男/女) | 70/24 | 46/18 | 24/6 | 0.457 |
部位n | 0.377 | |||
左肾 | 49 | 31 | 18 | |
右肾 | 45 | 33 | 12 | |
手术方法n | < 0.001 | |||
部分切除 | 48 | 47 | 1 | |
根治 | 46 | 17 | 29 |
94例ccRCC增强前、后的平均T1值分别为(2 053.33±370.83) ms、(279.43±104.67)ms,T1值下降率为(85.97±5.65)%。结果(表 2)显示:高级别组ccRCC增强后的T1值明显高于低级别组,T1值下降率低于低级别组,差异有统计学意义(P<0.001);两组增强前T1值差异无统计学意义(P=0.678)。两组ccRCC增强后皮髓质期及肾实质期的强化率差异均无统计学意义。图 1~2显示2例典型患者的多期增强MRI和T1 mapping。
参数 | 低级别组(N=64) | 高级别组(N=30) | t/z值 | P值 |
T1值 | ||||
增强前t/ms | 2 064.30±360.66 | 2 029.94±396.99 | 0.42 | 0.678 |
增强后t/ms | 237.94±73.14 | 367.93±107.76 | 6.87 | < 0.001 |
T1值下降率/% | 88.14±4.12 | 81.34±5.74 | 5.10 | < 0.001 |
多期增强强化率/% | ||||
皮髓质期 | 189.92±89.08 | 175.84±85.92 | 0.72 | 0.472 |
肾实质期 | 256.08±69.01 | 243.42±64.30 | 0.84 | 0.399 |
ROC曲线分析(图 3)显示:强化后T1值和T1值下降率鉴别高、低级别ccRCC的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.855 (95%CI 0.767~0.919)和0.828 (95%CI 0.736~0.898),差异无统计学意义(P=0.350)。增强后T1值以296.7 ms为界值时,其鉴别高、低级别ccRCC的灵敏度、特异度及准确度分别为76.67% (23/30)、79.69%(51/64)、78.72%(74/94);T1值下降率以86.52%为界值时,其鉴别高、低级别ccRCC的灵敏度、特异度及准确度分别为86.67% (26/30)、68.75% (44/64)和74.47% (70/94)。
2.4 参数测量的可重复性结果(表 3)显示:两名测量者所得增强前后的T1值、T1值下降率、多期增强强化率有非常好的一致性。
参数 | 测量者1 | 测量者2 | ICC (95% CI) |
T1值 | |||
增强前t/ms | 2 180.55±359.34 | 2 123.68±355.90 | 0.858(0.680~0.941) |
增强后t/ms | 261.11±103.87 | 266.99±110.69 | 0.940(0.855~0.975) |
T1值下降率/% | 87.63±5.70 | 87.04±5.90 | 0.959 (0.897~0.984) |
多期增强强化率/% | |||
皮髓质期 | 208.90±91.67 | 217.32±97.07 | 0.966(0.915~0.986) |
肾实质期 | 267.53±78.27 | 271.40±75.13 | 0.898(0.762~0.958) |
ICC(95%CI):组内相关系数(95%可信区间) |
纵向弛豫时间是人体组织的一个本征物理量,具有较好的空间分辨率,从而提供可量化和可重复的组织固有值。精确地测量T1值是MRI定量分析的基础[3-4]。造影剂的顺磁性效应可以导致T1值减小,因此病灶内对比剂的浓度越大,T1值越小,反之则越大。本研究采用双翻转角(two flip angle)快速梯度回波的VIBE序列,经平扫及增强后排泄早期扫描自动重建T1伪彩图。与改良Look-Locker翻转恢复(modified Look-Locker inversion recovery, MOLLI)序列相比,此方法采集T1 mapping可有效缩短检查时间,并且单次屏气扫描可覆盖整个肾脏[5]。
本研究结果显示,高级别ccRCC增强后T1值明显高于低级别肿瘤,而T1值下降率明显低于低级别ccRCC,差异均有统计学意义(P<0.001),说明增强后高级别ccRCC病灶内对比剂浓度明显低于低级别病灶。这可能与以下因素有关:(1)高级别肿瘤更容易出现直径较大且发育不成熟的血管,进而导致病灶内微血管密度(microvascular density,MVD)减小[6]。张连宇等[7]关于CT能谱成像评价ccRCC病理分级的研究表明,高级别组ccRCC的实质期标准化碘含量和能谱曲线斜率均显著低于低级别组,说明高级别ccRCC实质期碘摄取低于低级别肿瘤。(2)肝胆特异造影剂钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)结合T1 mapping评估肝细胞癌病理分级及预后的临床意义较大[8-9]。Peng等[8]研究发现,随着肝细胞癌Edmondson-Steiner分级的升高,肿瘤肝胆特异期T1下降率逐渐降低,本研究结果与之相符。随着ccRCC病理级别的增高,肿瘤细胞核增大且变得不规则,导致细胞密度增大,细胞外间隙减小[1];而低级别ccRCC中,造影剂可能更多集中在细胞外间隙,导致其增强后的T1值较高级别ccRCC下降更明显。(3)肿瘤坏死存在于54%~66%的ccRCC中[10],为ccRCC恶性程度及患者预后的独立危险指标[11]。随着肿瘤细胞核分级升高,肿瘤新生血管不能满足较高级别肿瘤细胞增殖的需求,导致高级别ccRCC的坏死率高于低级别ccRCC,尽管本研究选取的ROI尽量避开坏死部分,但仍可能包含肉眼无法识别的微坏死区[2, 12],这可能导致高级别肿瘤内对比剂浓度降低。(4)Lisa等[13]研究显示,当ROI选择强化程度最高的肿瘤实性区时,随着ccRCC级别的升高,肾实质期T1值逐渐减低,ISUP Ⅰ~Ⅳ级分别为(491.6±60.9) ms、(408.8±26.2) ms、(373.9±51.1) ms及(83.3±60.7) ms,且高低级别间差异具有统计学意义(P=0.001)。
然而,Adams等[4]一项对30例ccRCC T1平扫值的研究显示,随着ccRCC ISUP分级的增加,T1平扫值递增,且高、低级别间差异具有统计学意义(P < 0.001)。本研究结果与此文献报道不符,这可能与以下因素有关:首先,ROI的选择方法不同,该文献选择的是肿瘤强化程度最明显处的ROI,而用全肿瘤ROI评估的表观弥散系数(ADC)较肿瘤非坏死区域具有更好的一致性[14],且ccRCC异质性高[15],将ROI置于肿瘤强化程度最高的实性区则难以反映肿瘤的总体性质;其次,该研究病例数较少,且高级别ccRCC患者仅10例,可能存在选择偏倚。因此,本研究结论有待于进一步验证。
多期增强MRI是诊断肾脏肿瘤、判断肿瘤恶性程度的重要手段,但其测量的SI是一项半定量分析参数,受到多种技术因素的影响,如线圈、层厚及弛豫时间,且其与对比剂浓度不呈线性关系[4, 16],这使SI的信效度及可重复性差。Sun等[17]研究表示,高级别ccRCC在皮髓质期和肾实质期的MRI信号变化百分率(增强强化率)与低级别ccRCC差异无统计学意义。Vargas等[18]的研究结果也显示,当ROI选择单层面肿瘤强化最显著部位时,高低级别ccRCC在皮髓质期、实质期及排泄期信号变化百分率差异均无统计学意义;当ROI选择整个肿瘤并采用直方图分析时,高级别ccRCC实质期和排泄期的强化率均低于低级别组ccRCC(P=0.013、0.019)。本研究结果与上述文献相符。上述结果说明,不同级别ccRCC的异质性高,导致肿瘤信号不均匀、强化程度不同,使ROI选择不同时易导致研究结果不一致。
本研究存在的不足之处:(1)本研究为单中心回顾性研究,在进行样本量评估时,高级别(ISUP Ⅲ~Ⅳ级)肿瘤的数量较少,使其纳入的样本量较小,各组样本量匹配不一致,因此统计结果可能存在偏倚;(2)T1 mapping在肾脏肿瘤病变诊断的应用尚处于探索阶段,本研究仅探讨了其在不同病理分级ccRCC中的应用,而是否可用于ccRCC和非ccRCC的鉴别有待今后进一步探讨;(3)本研究仅选取病灶的3个层面,在ROI的勾画中避开了肉眼可见较明显的肿瘤囊变、坏死等区域,但可能包含较小的微坏死和微囊变,这可能影响T1值的测量;(4)本研究采用双翻转角快速梯度回波的VIBE序列,未与其他T1 mapping成像序列(如MOLLI)进行对照分析。
综上所述,多期增强MRI对ccRCC细胞核分级的鉴别诊断价值有限,而T1 mapping相关参数(增强后T1值和T1值下降率)在鉴别高、低级别的ccRCC方面优于多期增强MRI。定量分析是T1 mapping序列的主要优势之一,且成像速度快。通过分析病灶的T1值,有望为术前判断肾脏肿瘤的恶性程度提供有价值的信息。
[1] |
DAGHER J, DELAHUNT B, RIOUX-LECLERCQ N, et al. Percentage grade 4 tumour predicts outcome for clear cell renal cell carcinoma[J]. Pathology, 2019, 51(4): 349-352.
[DOI]
|
[2] |
DELAHUNT B, MCKENNEY J K, LOHSE C M, et al. A novel grading system for clear cell renal cell carcinoma incorporating tumor necrosis[J]. Am J Surg Pathol, 2013, 37(3): 311-322.
[DOI]
|
[3] |
LUNDIN M, SÖRENSSON P, VISHNEVSKAYA L, et al. Detection of myocarditis using T1 and ECV mapping is not improved by early compared to late post-contrast imaging[J]. Clin Physiol Funct Imaging, 2019, 39(6): 384-392.
[DOI]
|
[4] |
ADAMS L C, RALLA B, JURMEISTER P, et al. Native T1 mapping as an in vivo biomarker for the identification of higher-grade renal cell carcinoma[J]. Invest Radiol, 2019, 54(2): 118-128.
[DOI]
|
[5] |
LI Z, SUN J, HU X, et al. Assessment of liver fibrosis by variable flip angle T1 mapping at 3.0T[J]. J Magn Reson Imaging, 2016, 43(3): 698-703.
[DOI]
|
[6] |
IMAO T, EGAWA M, TAKASHIMA H, et al. Inverse correlation of micro-vessel density with metastasis and prognosis in renal cell carcinoma[J]. Int J Urol, 2004, 11(11): 948-953.
|
[7] |
张连宇, 陈雁, 王绎忱, 等. CT能谱成像与MR扩散加权成像评价肾透明细胞癌病理分级的价值比较[J]. 医学影像学杂志, 2018, 28(4): 627-631. [URI]
|
[8] |
PENG Z, JIANG M, CAI H, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging combined with T1 mapping predicts the degree of differentiation in hepatocellular carcinoma[J]. BMC cancer, 2016, 16: 625.
[DOI]
|
[9] |
WANG W T, ZHU S, DING Y, et al. T1 mapping on gadoxetic acid-enhanced MR imaging predicts recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Eur J Radiol, 2018, 103: 25-31.
[DOI]
|
[10] |
MINERVINI A, DI CRISTOFANO C, GACCI M, et al. Prognostic role of histological necrosis for nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma:correlation with pathological features and molecular markers[J]. J Urol, 2018, 180(4): 1284-1289.
|
[11] |
ZHANG L, ZHA Z, QU W. Tumor necrosis as a prognostic variable for the clinical outcome in patients with renal cell carcinoma:a systematic review and meta-analysis[J]. BMC cancer, 2018, 18(1): 870.
[DOI]
|
[12] |
SABO E, BOLTENKO A, SOVA Y, et al. Microscopic analysis and significance of vascular architectural complexity in renal cell carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2001, 7(3): 533-537.
|
[13] |
ADAMS L C, JURMEISTER P, RALLA B, et al. Assessment of the extracellular volume fraction for the grading of clear cell renal cell carcinoma:first results and histopathological findings[J]. Eur Radiol, 2018, 29(11): 5832-5843.
|
[14] |
HÖTKER A M, MAZAHERI Y, WIBMER A, et al. Use of dwi in the differentiation of renal cortical tumors[J]. AJR Am J Roentgenol, 2016, 206(1): 100-105.
[DOI]
|
[15] |
BOLCK H A, CORRÒ C, KAHRAMAN A, et al. Tracing clonal dynamics reveals that two- and three-dimensional patient-derived cell models capture tumor heterogeneity of clear cell renal cell carcinoma[J]. Eur Urol Focus, 2019, pii:S2405-4569(19): 30164-6.
|
[16] |
BA-SSALAMAH A, BASTATI N, WIBMER A, et al. Hepatic gadoxetic acid uptake as a measure of diffuse liver disease:Where are we?[J]. J Magn Reson Imaging, 2017, 45(3): 646-659.
[DOI]
|
[17] |
SUN M R, NGO L, GENEGA E M, et al. Renal cell carcinoma:dynamic contrast-enhanced MR imaging for differentiation of tumor subtypes——correlation with pathologic findings[J]. Radiology, 2009, 250(3): 793-802.
[DOI]
|
[18] |
VARGAS H A, DELANEY H G, DELAPPE E M, et al. Multiphasic contrast-enhanced MRI:single-slice versus volumetric quantification of tumor enhancement for the assessment of renal clear-cell carcinoma fuhrman grade[J]. J Magn Reson Imaging, 2013, 37(5): 1160-1167.
[DOI]
|