据世界卫生组织统计,不孕症是继恶性肿瘤、心血管疾病后的第3类高发病率疾患,且发病率呈逐年增高趋势[1]。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)是治疗不孕症的常用技术,其成功率取决于胚胎质量和子宫内膜容受性[1]。传统评价子宫内膜容受性的方法为内膜组织活检,但这是一项有创操作,患者接受度较低,且活检后当月不能再进行胚胎移植。因此子宫内膜容受性评价方法一直是临床上的难题,目前尚无客观统一的无创性检测指标[2]。有学者[3-4]发现,IVF-ET的成功率与子宫内膜血流有关,内膜血流灌注不足可能导致胚胎种植失败。通过多普勒超声可以检测子宫内膜血流参数,为评估是否需要改善子宫内膜血流提供依据。
控制性超促排周期使用大量促排药物,使雌二醇水平远超生理状态,导致子宫内膜形态学及相关分子表达异常,进而使胚胎种植成功率降低。而激素替代胚胎周期子宫内膜更接近生理状态。因此,本研究探讨在激素替代周期冻融胚胎移植中,经阴道超声检测内膜转化日子宫内膜血流参数对妊娠结局的评估价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2016年1月至2017年12月在我院接受激素替代周期冻融胚胎移植的100例不孕症患者的资料。入组标准:(1)阴道超声检查示子宫形态基本正常;(2)有2个或2个以上冷冻胚胎;(3)排除子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征,以及影响胚胎着床的病变如子宫畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤等。患者年龄24~40岁,平均(28.1±3.7)岁;不孕年限1~10年,平均((3.9±1.4)年;原发性不孕59例,继发性不孕41例。根据是否妊娠将患者分为妊娠组(n=60)、非妊娠组(n=40)。两组患者在年龄、不孕年限、不孕原因差异均无统计学意义。本研究经医院伦理委员会审核批准,患者在接受治疗前均已签署知情同意书。
1.2 子宫内膜准备及妊娠诊断100例患者的子宫内膜准备周期均采用激素替代周期,于移植当月月经周期第2~5天经B超检查盆腔、卵巢及子宫等无异常后,口服戊酸雌二醇2 mg/d;同时经B超监测子宫内膜形态和厚度,根据检查结果适当增加雌激素剂量,至内膜厚度>7 mm;于用药第14~17天给予黄体酮以转化内膜,根据内膜转化天数,移植相对应天数的胚胎1~2枚。移植术后第14天检测β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin, β-HCG)判断是否生化妊娠;移植后5周行超声检查,发现宫腔内有孕囊及原始心血管搏动,诊断为临床妊娠。
1.3 子宫内膜检查由同一名医师采用迈瑞DC-80彩色多普勒超声诊断仪进行检查,将参数设置均设为ERB5-9MHZ,在内膜转化日测量患者的子宫内膜厚度及形态。从子宫纵切面对子宫内膜的最大垂直距离进行检测,即垂直于宫腔中线的子宫前后壁肌层与内膜交界面的最大距离。内膜转化日用彩色多普勒分析患者的子宫内膜螺旋动脉,并在子宫内膜区域彩色血流最显著处采集脉冲多普勒频谱,从而得到血流动力学参数,包括搏动指数(pulsatility index, PI)、阻力指数(resistance index, RI)、收缩期与舒张期比值(systolic-diastolic ratio, S/D);所有血流信号至少连续检测2个周期(图 1)。
1.4 统计学处理采用SPSS 20.0版软件进行统计分析。计量资料以
结果(表 1)显示:两组患者周期起始日、内膜转化日雌二醇(estradiol, E2)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、卵泡刺激素(follicle stimulation hormone, FSH)水平差异无统计学意义;两组优质胚胎数差异无统计学意义。
指标 | 妊娠组(n=60) | 未妊娠组(n=40) | t值 | P值 |
E2 ρB/(pg·mL-1) | ||||
起始日 | 53.26±21.05 | 50.56±20.14 | 0.64 | 0.524 |
内膜转化日 | 956.41±156.07 | 935.80±154.23 | 0.65 | 0.517 |
LH zB/(U·L-1) | ||||
起始日 | 4.97±0.69 | 5.14±0.88 | 1.08 | 0.283 |
内膜转化日 | 12.93±4.32 | 14.24±3.20 | 1.64 | 0.104 |
FSH zB/(U·L-1) | ||||
起始日 | 5.96±1.37 | 6.29±1.26 | 1.22 | 0.226 |
内膜转化日 | 10.69±3.01 | 11.33±2.49 | 1.11 | 0.268 |
优质胚胎数 | 5.96±0.64 | 5.81±0.57 | 1.20 | 0.234 |
E2:雌二醇;LH:黄体生成素;FSH:卵泡刺激素 |
结果(表 2)显示:两组转化日内膜厚度差异无统计学意义;与未妊娠组比较,妊娠组转化日内膜PI、RI、S/D均降低,差异有统计学意义(P < 0.05)。
组别 | 内膜厚度l/mm | 血流动力学参数 | ||
PI | RI | S/D | ||
妊娠组(n=60) | 8.04±1.34 | 1.15±0.33 | 0.63±0.13 | 2.60±0.35 |
未妊娠组(n=40) | 7.74±1.49 | 1.44±0.38 | 0.68±0.12 | 2.88±0.39 |
t值 | 1.05 | 4.05 | 2.06 | 3.74 |
P值 | 0.297 | < 0.001 | 0.042 | < 0.001 |
PI:搏动指数;RI:阻力指数;S/D:收缩期与舒张期比值 |
转化日内膜厚度 < 8 mm者妊娠率(25.0%,2/8)低于≥8 mm者(63.0%,58/92),差异有统计学意义(χ2=4.44,P < 0.05)。
2.4 两组转化日内膜血流S/D值比较妊娠组子宫内膜转化日内膜血流S/D值>3者的比例(26.7%,16/60)低于非妊娠组(60.0%,24/40),差异有统计学意义(χ2=11.11,P < 0.05)。
3 讨论子宫内膜容受性是指子宫内膜对囊胚黏附、侵入并种植以及胚胎着床的接受能力,是确保胎儿和胎盘发育的关键因素。虽然胚胎体外培养技术及超促排卵的方案不断优化,但近年来胚胎种植率并未明显提高,仍维持在35%~40%,其中子宫内膜容受性差占胚胎种植失败原因的60%以上[5-6]。目前对子宫内膜容受性的评价指标有多种,临床上常应用内膜厚度和形态,其他指标包括宫腔容积、子宫内膜血流参数、内膜细胞表面胞饮突的数量和类型、激素受体数量及一些分子生物学标志物,但这些指标的有效性仍需验证,且具体机制仍未阐明[7-8]。近年来,经阴道超声技术因无创、直观、简便、可重复等优势,近年来在生殖医学领域得到广泛应用,为子宫内膜血流及内膜容受性的评估提供了客观依据。
目前,子宫内膜厚度与妊娠结局之间的关系仍未达成共识。多数研究认为子宫内膜厚度影响子宫内膜容受性,可作为妊娠结局的预测指标,且不存在上限,但妊娠所需内膜厚度的最小值仍未明确[9]。亦有研究[10]显示,HCG注射日、内膜转化日的子宫内膜厚度与妊娠率均无明显相关性。本研究两组病例的周期起始日、内膜转化日E2、LH、FSH水平及优质胚胎数均无显著性差异,提示具有较好的可比性。本研究结果显示,两组子宫内膜厚度无显著性差异,但转化日子宫内膜 < 8 mm者妊娠率明显下降,而妊娠组内膜最小值为7 mm,进一步证实了子宫内膜厚度对妊娠结局的预测价值;同时提示,对于内膜 < 8 mm者,可适当采取临床干预措施。江胜芳等[11]研究发现,当上中段子宫内膜厚度差为2.1~4.0 mm时,可能预示更佳的妊娠结局。
除了子宫内膜厚度,内膜血流参数也是影响妊娠结局的重要因素,能准确反映胚胎着床区域血流灌注情况,在子宫内膜容受性评价方面发挥着重要作用[2]。一般认为,PI、RI、S/D越小,血管阻力越小,局部血流灌注越好[2]。本研究中,与未妊娠组比较,妊娠组内膜PI、RI、S/D明显降低,且S/D值者>3的比例明显降低(P<0.05),与Kim等[12]的研究结果一致,提示子宫内膜血流越充足则妊娠可能性越大。反之,若S/D值>3,子宫内膜血流灌注减少,内膜增生速度变慢,容受性降低,使胚胎缺乏良好的着床环境。王锦惠等[13]认为,受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)下面积表明,内膜血流参数PI、RI、S/D对妊娠结局有较好的预测价值。Park等[14]认为,在转化日检测到内膜血流则预示较好的内膜容受性和妊娠结局,且不受子宫内膜形态的影响。
综上所述,通过经阴道超声检测子宫内膜厚度、内膜血流参数来评价子宫内膜容受性,有助于提高激素替代周期冻融胚胎移植的成功率,改善妊娠结局。但由于本研究为单中心、小样本的回顾性研究,对于妊娠所需的S/D最小临界值仍需要更多样本的多中心研究进一步论证。
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